Estrategias de intervención basadas en el condicionamiento (ConBIS)

Antecedentes

Antecedentes clínicos: afecciones inflamatorias y relacionadas con la isquemia La pandemia de enfermedades cardiovasculares tiene enormes efectos negativos en la salud y la esperanza de vida de la población mundial. Los eventos isquémicos agudos más perjudiciales son el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular. La insuficiencia orgánica causada por síndromes de isquemia-reperfusión, como el accidente cerebrovascular y el infarto de miocardio, constituye la principal causa de muerte en todo el mundo y conlleva una gran carga socioeconómica. En general, se estima que 17 millones de personas en todo el mundo mueren por enfermedades cardiovasculares (7,4 millones por cardiopatía isquémica y 6,7 millones por accidente cerebrovascular). Los intentos de modificar el factor de riesgo y el crecimiento relacionado con el estilo de vida en las enfermedades cardiovasculares son importantes y han tenido éxito en algunas partes del mundo, pero mejorar el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares agudas y crónicas es crucial para aliviar la carga de la enfermedad.

En condiciones isquémicas agudas como el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular, la restauración temprana y exitosa de la perfusión tisular después de un evento isquémico es la estrategia más efectiva para reducir la lesión tisular y mejorar el resultado clínico, pero la reperfusión puede inducir más daño tisular en sí mismo, lo que se conoce como lesión por reperfusión. . Aunque las estrategias de reperfusión continúan progresando con una mejor logística y tratamiento médico, incluso el tratamiento de reperfusión agudo óptimo puede dejar a los pacientes con enfermedad isquémica crónica. De hecho, dado que la supervivencia inicial ha mejorado debido a las mejoras en la terapia de reperfusión aguda, el número de pacientes con cardiopatía isquémica crónica está creciendo a nivel mundial (más de 35 millones de personas en todo el mundo que padecen insuficiencia cardíaca). En conjunto, los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen una tasa de supervivencia a 5 años más baja que los pacientes con la mayoría de los tipos de cáncer. Sin embargo, el desarrollo de fármacos efectivos para atacar los efectos perjudiciales de la lesión por reperfusión en sí misma ha demostrado ser un desafío. Varias estrategias farmacológicas que muestran efectos convincentes en modelos animales de lesión por isquemia-reperfusión no se han traducido en un beneficio clínico.

Una característica clave de la insuficiencia cardíaca causada por la cardiopatía isquémica crónica es la inflamación, que comparte mecanismos con otras afecciones inflamatorias, como la enfermedad inflamatoria intestinal y la espondilitis anquilosante. Más debilitante, la insuficiencia cardíaca también ejerce un efecto negativo sobre la actividad física habitual y la salud del tejido muscular esquelético, produciendo múltiples efectos perjudiciales sobre el metabolismo y la movilidad de todo el cuerpo. Un rasgo mecánico subyacente común de estos procesos podría ser la regulación mediante la circulación de pequeños ARN no codificantes (micro ARN o miARN/miR).

Antecedentes científicos Condicionamiento isquémico remoto El principal determinante pronóstico del resultado en el infarto agudo de miocardio es la extensión del daño tisular (tamaño del infarto), que está determinado no solo por la duración de la isquemia sino también por la lesión causada por la lesión por reperfusión. El condicionamiento isquémico remoto (RIC) es una nueva modalidad de tratamiento para atenuar la lesión por reperfusión. La protección de los órganos mediante RIC se puede lograr simplemente induciendo 3 o 4 ciclos de cinco minutos de isquemia y reperfusión de las extremidades usando un torniquete o un manguito de presión arterial simple. Con pocas excepciones, se ha demostrado consistentemente que RIC ejerce una poderosa protección contra la lesión por isquemia-reperfusión en el corazón, el cerebro, los riñones, los pulmones y el hígado en modelos animales, y RIC se ha traducido con éxito al uso clínico. Una ventaja específica de RIC es su fácil aplicabilidad durante la isquemia en curso del órgano diana, que se ha explotado en modelos animales y humanos para demostrar que RIC reduce las lesiones durante la evolución del infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular.

Si bien quedan por identificar los mediadores y los mecanismos de RIC, se ha demostrado que RIC 1) induce la citoprotección, 2) mejora la función endotelial y la microcirculación, y 3) modifica la inflamación, los tres actores clave en la patología detrás de la insuficiencia cardíaca, lo que sugiere un potencial poderosa herramienta para contrarrestar simultáneamente los procesos biológicos perjudiciales involucrados en el desarrollo de la insuficiencia cardíaca. RIC puede tener un mayor potencial porque la continuación de RIC después de un infarto de miocardio parece inducir beneficios sostenidos durante la siguiente remodelación adversa del corazón. Los efectos antiinflamatorios pueden ser importantes en otras condiciones que involucran inflamación aguda o crónica.

Isquemia y acondicionamiento con ejercicio de resistencia con flujo sanguíneo restringido El ejercicio se categoriza y practica tradicionalmente como ejercicio de resistencia aeróbico que demanda oxígeno con efecto sobre las propiedades metabólicas o ejercicio de resistencia mecánicamente estresante con efecto sobre las propiedades contráctiles. Además de los efectos miocelulares locales, el ejercicio parece promover la comunicación molecular entre órganos. De hecho, estudios recientes han demostrado la capacidad de los regímenes de ejercicio tradicionales para proteger contra, p. lesión miocárdica por isquemia-reperfusión y también para mejorar la función cognitiva, de ahí la concepción de que "el ejercicio es medicina". Los estudios sugieren que estos efectos remotos son inducidos por la producción miocelular de mediadores circulatorios para influir en los tejidos de órganos remotos. La diafonía músculo-órgano inducida por el ejercicio puede, de manera similar a la RIC, basarse en miARN derivado de vesículas extracelulares (consulte el siguiente párrafo). El hallazgo de que el ejercicio de fuerza tradicional de alta intensidad provoca una mayor transcripción de miR133b respalda tal idea, ya que recientemente se ha demostrado que miR133b promueve la recuperación después de un accidente cerebrovascular a través de la transferencia de partículas extracelulares enriquecidas con exosomas. Sin embargo, el ejercicio tradicional de alta intensidad puede producir lesiones musculares y, por lo tanto, puede no cumplir con el ejercicio en pacientes con enfermedades cardiovasculares u otras enfermedades crónicas de desgaste muscular.

Un enfoque novedoso puede ser ofrecido por el entrenamiento de ejercicios de resistencia isquémica realizado como ejercicio de resistencia con flujo sanguíneo restringido (BFRE) de baja intensidad, con un estímulo de presión de oclusión bajo, que solo compromete el flujo sanguíneo venoso pero no arterial. Al igual que RIC, BFRE se lleva a cabo como 3-5 ciclos (series de ejercicio) intercalados por una corta duración de la recuperación. Mediante este enfoque mecánicamente muy suave, se puede lograr una acumulación muscular similar a la del entrenamiento de resistencia tradicional (TRT) de alta intensidad, posiblemente debido a la aceleración de la acumulación metabólica o la activación de las células madre musculares. Curiosamente, nuestros nuevos resultados demuestran que BFRE puede mediar efectos de preacondicionamiento duraderos en el músculo. Dado que el BFRE de baja intensidad imita eventos tanto del ejercicio de resistencia tradicional de alta intensidad (oclusión-reperfusión) como del ejercicio aeróbico tradicional (hipoxia), se puede especular que el BFRE impulsa adaptaciones metabólicas y anabólicas beneficiosas para la salud en el músculo. Según su parecido con RIC, es probable que BFRE también afecte tejidos remotos e infiera protección de órganos remotos. Se desconoce hasta qué punto RIC y los regímenes de ejercicio pueden compartir o superponerse o diferir mecánicamente, y potencialmente ejercer efectos aditivos, pero la aplicación de BFRE implica perspectivas clínicas muy prometedoras.

Señalización de micro ARN Las vesículas extracelulares (EV) circulantes son pequeñas partículas liberadas de las membranas plasmáticas de casi todos los tipos de células. Estos vehículos eléctricos parecen actuar como sistemas de transporte en el cuerpo que transportan una carga de sustancias de señalización, incluidos los miARN. Los miARN también son moléculas efectoras en eventos isquémicos, p. Los niveles miocárdicos de miARN144 (miR144) se reducen por la lesión por reperfusión isquémica (lesión por IR), que se atenúa con la RIC. RIC también induce mayores niveles de EV circulatorios, mientras que los EV enriquecidos con miR22 y miR451 de MSC cultivadas anóxicas y células progenitoras de cardiomocitos mitigan la lesión cardíaca. Potencialmente, el tratamiento con miARN específico cargado en vehículos eléctricos puede brindar protección contra los efectos agudos y crónicos de la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica en pacientes [19]. También se cree que los vehículos eléctricos contienen otras sustancias, incluidos componentes antiinflamatorios que actúan en sinergia con miARN para ejercer el efecto completo de la cascada de señalización.

Objetivos El objetivo general de este estudio es descubrir y utilizar los mecanismos detrás de la activación de la protección de órganos endógenos mediante el acondicionamiento isquémico remoto (RIC), el entrenamiento de resistencia tradicional (TRT) de alta intensidad y el ejercicio de resistencia con restricción del flujo sanguíneo de baja intensidad (BFRE) con el perspectiva de definir su aplicabilidad para la protección inmediata de órganos en lesiones por isquemia-reperfusión (acondicionamiento agudo) y la subsiguiente reparación tisular (acondicionamiento crónico) durante un período prolongado de recuperación. Este objetivo se logrará estudiando qué vías moleculares subyacentes a estos mecanismos protectores comparten y cómo pueden transferirse para tratar afecciones médicas. Un enfoque específico son las funciones de los vehículos eléctricos y los miARN. Otro objetivo es explorar cómo el entrenamiento físico con y sin isquemia puede contrarrestar el desgaste muscular.

Hipótesis

La hipótesis general de la propuesta es que la RIC y el ejercicio potenciados por BFRE y TRT liberan mediadores protectores circulantes que ejercen efectos protectores inmediatos contra la lesión por RI y promueven la reparación beneficiosa durante la reconstrucción tisular posterior y en condiciones inflamatorias crónicas. En concreto, probaremos las siguientes hipótesis:

1. RIC, BFRE y TRT comparten propiedades protectoras de órganos y antiinflamatorias inducidas a través de vías de señalización de miARN comunes

2. El efecto duradero de RIC, BFRE y TRT se puede lograr mediante un tratamiento repetido, y los efectos crónicos incluyen propiedades antiinflamatorias y antiisquémicas de relevancia clínica por:

   1. Mejorar la función ventricular y reducir los síntomas en pacientes con insuficiencia cardíaca y cardiopatía isquémica crónica (estudio secundario individual, se ha presentado y aprobado una solicitud separada por De Videnskabsetiske Komitéer).
   2. Contrarrestar el desgaste muscular en pacientes con insuficiencia cardíaca.
3. BFRE es un medio más eficaz para aumentar la masa muscular, la potencia muscular y la función muscular en comparación con TRT.
4. Los vehículos eléctricos no acondicionados se pueden cargar con RIC, BFRE y miARN específicos, in vitro, y ejercer efectos protectores inmediatos contra las lesiones por IR mediante inyección intravenosa (futuro subestudio)