Konditioneringsbaserede interventionsstrategier (ConBIS)

Baggrund

Klinisk baggrund - iskæmirelaterede og inflammatoriske tilstande Pandemien med hjertekarsygdomme har enorme negative virkninger på den globale befolknings sundhed og forventet levetid. De mest skadelige akutte iskæmiske hændelser er myokardieinfarkt og slagtilfælde. Organsvigt forårsaget af iskæmi-reperfusionssyndromer såsom slagtilfælde og myokardieinfarkt udgør den største dødsårsag globalt og bærer en enorm socioøkonomisk byrde. Samlet set anslås 17 millioner mennesker på verdensplan at dø af hjerte-kar-sygdomme (7,4 millioner fra iskæmisk hjertesygdom og 6,7 millioner af slagtilfælde). Forsøg på at modificere risikofaktorer og livsstilsrelateret vækst i hjertekarsygdomme er vigtige og har været succesfulde i nogle dele af verden, men forbedret behandling af akutte og kroniske hjertekarsygdomme er afgørende for at lindre sygdomsbyrden.

Ved akutte iskæmiske tilstande såsom myokardieinfarkt og slagtilfælde er tidlig og vellykket genopretning af vævsperfusion efter en iskæmisk hændelse den mest effektive strategi til at reducere vævsskade og forbedre det kliniske resultat, men reperfusion kan inducere yderligere vævsskade i sig selv, såkaldt reperfusionsskade . Selvom reperfusionsstrategier fortsætter med at udvikle sig med forbedret logistik og medicinsk behandling, kan selv optimal akut reperfusionsbehandling efterlade patienter med kronisk iskæmisk sygdom. Faktisk, da den initiale overlevelse er forbedret på grund af forbedringer i akut reperfusionsterapi, vokser antallet af patienter med kronisk iskæmisk hjertesygdom globalt (mere end 35 millioner mennesker verden over lider af hjertesvigt). Samlet har patienter med hjertesvigt en dårligere 5-års overlevelse end patienter med de fleste kræftformer. Udviklingen af ​​effektive lægemidler til at målrette mod de skadelige virkninger af reperfusionsskade i sig selv har imidlertid vist sig at være en udfordring. Adskillige farmakologiske strategier, der viser overbevisende virkninger i dyremodeller af iskæmi-reperfusionsskade, har ikke oversat til klinisk fordel.

Et nøgletræk ved hjertesvigt forårsaget af kronisk iskæmisk hjertesygdom er inflammation, som deler mekanismer med andre inflammatoriske tilstande såsom inflammatorisk tarmsygdom og ankyloserende spondylitis. Yderligere invaliderende, hjertesvigt udøver også en negativ effekt på sædvanlig fysisk aktivitet og skeletmuskelvævs sundhed, hvilket producerer flere skadelige virkninger på hele kroppens stofskifte og mobilitet. Et almindeligt underliggende mekanistisk træk ved disse processer kunne være regulering ved at cirkulere små ikke-kodende RNA'er (mikro-RNA'er eller miRNA'er/miR'er).

Videnskabelig baggrund Fjern iskæmisk konditionering Den vigtigste prognostiske determinant for udfaldet ved akut myokardieinfarkt er omfanget af vævsskade (infarktstørrelse), som ikke kun bestemmes af varigheden af ​​iskæmi, men også af skade forårsaget af reperfusionsskade. Remote Ischemic Conditioning (RIC) er en ny behandlingsmodalitet til at dæmpe reperfusionsskader. Organbeskyttelse af RIC kan opnås blot ved at inducere 3 eller 4 fem-minutters cyklusser af ekstremitetiskæmi og reperfusion ved hjælp af en tourniquet eller simpel blodtryksmanchet. Med få undtagelser har RIC konsekvent vist sig at udøve kraftfuld beskyttelse mod iskæmi-reperfusionsskade i hjerte, hjerne, nyrer, lunger og lever i dyremodeller, og RIC er med succes blevet oversat til klinisk brug. En specifik fordel ved RIC er dens lette anvendelighed under igangværende iskæmi af målorganet, som er blevet udnyttet i dyremodeller og mennesker til at vise, at RIC reducerer skader under udviklende myokardieinfarkt og slagtilfælde.

Mens mediatorerne og mekanismerne for RIC mangler at blive identificeret, har RIC vist sig at 1) inducere cytobeskyttelse, 2) forbedre endotelfunktionen og mikrocirkulationen og 3) modificere inflammation - alle tre nøglespillere i patologien bag hjertesvigt - hvilket tyder på en potentiel kraftfuldt værktøj til samtidig at modvirke skadelige biologiske processer involveret i udviklingen af ​​hjertesvigt. RIC kan have yderligere potentiale, fordi fortsat RIC efter myokardieinfarkt ser ud til at inducere vedvarende fordele under den følgende uønskede ombygning af hjertet. De antiinflammatoriske virkninger kan være af betydning ved andre tilstande, der involverer akut eller kronisk inflammation.

Iskæmi og konditionering med blodgennemstrømningsbegrænset modstandsøvelse Træning er traditionelt kategoriseret og praktiseret som enten iltkrævende aerob udholdenhedsøvelse med effekt på metaboliske egenskaber eller mekanisk stressende modstandsøvelse med effekt på kontraktile egenskaber. Ud over lokale myocellulære effekter ser træning ud til at fremme molekylær interorgankommunikation. Nylige undersøgelser har nemlig påvist traditionelle træningsregimers evne til at beskytte mod f.eks. myokardieiskæmi-reperfusionsskade og også for at forbedre kognitiv funktion, deraf forestillingen om, at "motion er medicin". Undersøgelser tyder på, at disse fjernvirkninger induceres af myocellulær produktion af kredsløbsmediatorer for at påvirke væv i fjerntliggende organer. Træningsinduceret muskel-organ krydstale kan, i lighed med RIC, stole på ekstracellulært vesikelafledt miRNA (se næste afsnit). Understøttelse af en sådan forestilling er opdagelsen af, at traditionel modstandsøvelse med høj intensitet fremkalder øget transkription af miR133b, da miR133b for nylig er blevet påvist at fremme restitution efter slagtilfælde via overførsel af exosomberigede ekstracellulære partikler. Traditionel træning med høj intensitet kan dog forårsage muskelskade og kan derfor ikke overholde træning hos patienter med hjerte-kar- eller andre kroniske muskelsvindsygdomme.

En ny tilgang kan tilbydes ved iskæmisk modstandstræning, der udføres som lavintensiv blodgennemstrømningsbegrænset modstandsøvelse (BFRE), med en stimulus med lavt okklusionstryk, som kun kompromitterer venøs, men ikke arteriel blodgennemstrømning. Ligesom RIC udføres BFRE som 3-5 cyklusser (sæt af træning) adskilt af kort varighed af restitution. Ved denne mekanisk meget skånsomme tilgang kan muskeltilvækst svarende til den ved høj intensitet traditionel modstandstræning (TRT) opnås, muligvis på grund af acceleration af metabolisk opbygning eller aktivering af muskelstamceller. Interessant nok viser nye resultater fra os, at BFRE kan mediere langvarige prækonditioneringseffekter i muskler. Da lav-intensitet BFRE efterligner begivenheder af både traditionel høj intensitet modstandstræning (okklusion-reperfusion) og traditionel aerob træning (hypoksi), kan BFRE spekuleres i at drive sundheds gavnlige metaboliske såvel som anabolske tilpasninger i musklen. Baseret på dets lighed med RIC påvirker BFRE sandsynligvis også fjerntliggende væv og udleder fjernorganbeskyttelse. I hvilket omfang RIC og træningsregimer kan dele eller overlappe eller adskille sig mekanisk - og potentielt have additive effekter - er ukendt, men anvendelse af BFRE indebærer meget lovende kliniske perspektiver.

Mikro-RNA-signalering Cirkulerende ekstracellulære vesikler (EV'er) er små partikler frigivet fra plasmamembraner fra næsten alle celletyper. Disse elbiler ser ud til at fungere som transportsystemer i kroppen, der bærer en last af signalstoffer, herunder miRNA'er. miRNA'er er også effektormolekyler i iskæmiske hændelser, f.eks. myokardie miRNA144 (miR144) niveauer reduceres af iskæmisk reperfusionsskade (IR-skade), som er svækket af RIC. RIC inducerer også øgede kredsløbs-EV-niveauer, mens EV'er beriget med miR22 og miR451 fra anoxiske dyrkede MSC'er og kardiomycyt-progenitorceller afbøder hjerteskade. Potentielt kan behandling med specifik miRNA indlæst i elbiler give beskyttelse mod akutte og kroniske effekter af myokardieiskæmi-reperfusionsskade hos patienter [19]. Elbiler menes også at indeholde andre stoffer, herunder antiinflammatoriske komponenter, der virker i synergi med miRNA for at udøve den fulde effekt af signalkaskaden.

Formål Det overordnede formål med denne undersøgelse er at afdække og udnytte mekanismerne bag aktiveringen af ​​endogen organbeskyttelse ved fjern iskæmisk konditionering (RIC), høj intensitet traditionel modstandstræning (TRT) og lav intensitet blodgennemstrømningsbegrænset modstandsøvelse (BFRE) med perspektiv med at definere deres anvendelighed til øjeblikkelig organbeskyttelse ved iskæmi-reperfusionsskade (akut konditionering) og efterfølgende vævsreparation (kronisk konditionering) under en længere restitutionsperiode. Dette mål vil blive opnået ved at studere, hvilke og hvordan molekylære veje, der ligger til grund for disse beskyttelsesmekanismer, deles og kan overføres til behandling af medicinske tilstande. Et specifikt fokus er rollerne af EV'er og miRNA'er. Et andet formål er at undersøge, hvordan træning med og uden iskæmi kan modvirke muskelsvind.

Hypotese

Forslagets overordnede hypotese er, at RIC og motion forstærket af BFRE og TRT frigiver cirkulerende beskyttende mediatorer, der udøver øjeblikkelig beskyttende virkning mod IR-skade samt fremmer gavnlig reparation under efterfølgende vævsgenopbygning og ved kroniske inflammatoriske tilstande. Konkret vil vi teste følgende hypoteser:

1. RIC, BFRE og TRT deler organbeskyttende og antiinflammatoriske egenskaber induceret gennem almindelige miRNA-signalveje

2. Langvarig effekt af RIC, BFRE og TRT kan opnås ved gentagen behandling, og de kroniske effekter omfatter antiinflammatoriske og antiiskæmiske egenskaber af klinisk relevans ved:

   1. Forbedring af ventrikulær funktion og reduktion af symptomer hos patienter med hjertesvigt og kronisk iskæmisk hjertesygdom (individuelt delstudie, separat ansøgning er indsendt til og godkendt af De Videnskabsetiske Komitéer).
   2. Modvirkning af muskelsvind hos patienter med hjertesvigt.
3. BFRE er et mere effektivt middel til at øge muskelmasse, muskelkraft og muskelfunktion sammenlignet med TRT.
4. Ikke-konditionerede elbiler kan lades med RIC, BFRE og specifik miRNA, in vitro og udøve øjeblikkelig beskyttende virkning mod IR-skade ved intravenøs injektion (fremtidig delstudie)