コンディショニングベースの介入戦略 (ConBIS)

バックグラウンド

臨床背景 - 虚血関連および炎症状態 心血管疾患のパンデミックは、世界の人々の健康と平均余命に計り知れない悪影響を及ぼしています。 最も有害な急性虚血性イベントは、心筋梗塞と脳卒中です。 脳卒中や心筋梗塞などの虚血再灌流症候群によって引き起こされる臓器不全は、世界的に主要な死因を構成し、膨大な社会経済的負担をもたらします。 全体として、世界中で 1,700 万人が心血管疾患で亡くなっていると推定されています (虚血性心疾患で 740 万人、脳卒中で 670 万人)。 心血管疾患の危険因子とライフスタイルに関連する成長を修正する試みは重要であり、世界のいくつかの地域では成功していますが、急性および慢性心血管疾患の治療の改善は、疾患の負担を軽減するために重要です。

心筋梗塞や脳卒中などの急性虚血状態では、虚血イベント後の組織灌流の早期かつ成功裏の回復は、組織損傷を軽減し、臨床転帰を改善するための最も効果的な戦略ですが、再灌流はさらなる組織損傷自体を誘発する可能性があります, いわゆる再灌流損傷. 再灌流戦略はロジスティクスと医療の改善により進歩し続けていますが、最適な急性再灌流治療でさえ、患者を慢性虚血性疾患に陥らせる可能性があります。 実際、急性再灌流療法の改善により初期生存率が向上したため、慢性虚血性心疾患の患者数は世界的に増加しています（世界中で3,500万人以上が心不全に苦しんでいます）。 全体として、心不全患者の 5 年生存率は、ほとんどの種類のがん患者よりも低くなります。 しかし、再灌流傷害自体の有害な影響を標的とする効果的な薬剤の開発は、課題であることが証明されています。 虚血再灌流傷害の動物モデルで説得力のある効果を示すいくつかの薬理学的戦略は、臨床的利益に変換できませんでした。

慢性虚血性心疾患によって引き起こされる心不全の重要な特徴は炎症であり、炎症性腸疾患や強直性脊椎炎などの他の炎症状態とメカニズムを共有しています。 さらに衰弱させる心不全は、習慣的な身体活動と骨格筋組織の健康にも悪影響を及ぼし、全身の代謝と可動性に複数の有害な影響をもたらします. これらのプロセスの共通の根底にある機構的特徴は、小さな非コード RNA (マイクロ RNA または miRNA/miR) を循環させることによる調節である可能性があります。

科学的背景 遠隔虚血性コンディショニング 急性心筋梗塞の転帰の主な予後決定因子は、組織損傷の程度 (梗塞サイズ) であり、これは虚血の持続時間だけでなく、再灌流損傷によって引き起こされる損傷によっても決定されます。 リモート虚血コンディショニング (RIC) は、再灌流障害を軽減するための新しい治療法です。 RIC による臓器保護は、止血帯または単純な血圧カフを使用して、四肢の虚血と再灌流を 5 分間のサイクルで 3 ～ 4 回行うだけで達成できます。 いくつかの例外を除いて、RIC は動物モデルで心臓、脳、腎臓、肺、肝臓の虚血再灌流障害に対して強力な保護を発揮することが一貫して示されており、RIC は臨床使用に成功しています。 RIC の具体的な利点は、標的臓器の進行中の虚血中の適用が容易であることです。これは、動物モデルおよびヒトで悪用されており、RIC が心筋梗塞および脳卒中の進行中の損傷を軽減することを示しています。

RIC のメディエーターとメカニズムはまだ特定されていませんが、RIC は 1) 細胞保護を誘導し、2) 内皮機能と微小循環を改善し、3) 炎症を修正することが示されています。心不全の発症に関与する有害な生物学的プロセスを同時に打ち消す強力なツールです。 RICは、心筋梗塞後の継続的なRICが、その後の心臓の有害なリモデリング中に持続的な利益を誘発するように見えるため、さらなる可能性を秘めている可能性があります. 抗炎症効果は、急性または慢性の炎症を伴う他の状態において重要である可能性があります.

血流制限抵抗運動による虚血およびコンディショニング 運動は伝統的に、代謝特性に影響を与える酸素を必要とする有酸素持久運動または収縮特性に影響を与える機械的ストレス抵抗運動のいずれかに分類され、実践されています。 局所的な筋細胞への影響に加えて、運動は分子間コミュニケーションを促進するようです。 実際、最近の研究では、従来の運動レジメンが、例えば、熱中症から保護する能力があることが実証されています。 心筋虚血再灌流障害を改善し、認知機能を改善することから、「運動は薬」という概念があります。 研究は、これらの遠隔効果が循環メディエーターの筋細胞産生によって誘発され、遠隔臓器の組織に影響を与えることを示唆しています。 運動によって誘発される筋肉と臓器のクロストークは、RIC と同様に、細胞外小胞由来の miRNA に依存している可能性があります (次の段落を参照)。 miR133b は、エキソソームに富む細胞外粒子の移動を介して脳卒中後の回復を促進することが最近実証されているため、このような概念を支持するのは、高強度の伝統的な抵抗運動が miR133b の転写の増加を引き起こすという発見です。 しかし、高強度の伝統的な運動は筋肉損傷を引き起こす可能性があるため、心血管疾患またはその他の慢性的な筋肉消耗疾患の患者の運動には従わない可能性があります.

新しいアプローチは、低強度の血流制限抵抗運動 (BFRE) として実施される虚血性抵抗運動トレーニングによって提供される可能性があります。これは、動脈血流ではなく静脈血流のみを危険にさらす低閉塞圧刺激を伴います。 RIC と同様に、BFRE は 3 ～ 5 サイクル (一連の運動) の間隔を空けて短い回復時間で実施されます。 この機械的に非常に穏やかなアプローチにより、おそらく代謝蓄積の促進または筋肉幹細胞の活性化により、高強度の従来のレジスタンストレーニング (TRT) と同様の筋肉の増加を達成できます。 興味深いことに、私たちによる新しい結果は、BFREが筋肉の長期にわたるプレコンディショニング効果を媒介できることを示しています. 低強度の BFRE は、伝統的な高強度レジスタンス エクササイズ (閉塞再灌流) と伝統的な有酸素運動 (低酸素) の両方のイベントを模倣するため、BFRE は、健康に有益な代謝と筋肉の同化適応を促進すると推測できます。 RICとの類似性に基づいて、BFREは遠隔組織にも影響を与え、遠隔臓器保護を推測する可能性があります。 RIC と運動療法が機構的にどの程度共有、重複、または異なる可能性があり、相加効果を及ぼす可能性があるかは不明ですが、BFRE の適用には非常に有望な臨床的展望が伴います。

マイクロ RNA シグナル伝達 循環細胞外小胞 (EV) は、ほぼすべての細胞タイプの原形質膜から放出される小さな粒子です。 これらの EV は、miRNA を含むシグナル伝達物質の積荷を運ぶ体内の輸送システムとして機能しているようです。 miRNA は、虚血イベントにおけるエフェクター分子でもあります。 心筋の miRNA144 (miR144) レベルは、RIC によって減衰される虚血性再灌流障害 (IR 障害) によって減少します。 RICは循環EVレベルの増加も誘導しますが、無酸素培養MSCおよび心筋前駆細胞からのmiR22およびmiR451で濃縮されたEVは心臓損傷を軽減します。 潜在的に、EVにロードされた特定のmiRNAによる治療は、患者の心筋虚血再灌流障害の急性および慢性の影響に対する保護を提供する可能性があります[19]。 EV には、miRNA と相乗的に作用してシグナル伝達カスケードの効果を最大限に発揮する抗炎症成分を含む他の物質も含まれていると考えられています。

目的 この研究の全体的な目的は、遠隔虚血コンディショニング (RIC)、従来の高強度レジスタンス トレーニング (TRT)、低強度血流制限レジスタンス エクササイズ (BFRE) による内因性臓器保護の活性化の背後にあるメカニズムを明らかにし、利用することです。長期の回復期間中の虚血再灌流損傷（急性コンディショニング）およびその後の組織修復（慢性コンディショニング）における即時の臓器保護への適用性を定義する観点。 この目的は、これらの保護メカニズムの根底にある分子経路がどのように共有され、病状を治療するために転送できるかを研究することによって達成されます。 具体的な焦点は、EV と miRNA の役割です。 もう 1 つの目的は、虚血の有無にかかわらず運動トレーニングがどのように筋肉の消耗に対抗できるかを調べることです。

仮説

提案の全体的な仮説は、BFRE と TRT によって強化された RIC と運動が循環保護メディエーターを放出し、IR 損傷に対して即時の保護効果を発揮し、その後の組織再構築中および慢性炎症状態で有益な修復を促進するというものです。 具体的には、次の仮説を検証します。

1. RIC、BFRE、および TRT は、共通の miRNA シグナル伝達経路を介して誘導される臓器保護および抗炎症特性を共有しています

2. RIC、BFRE、および TRT の長期にわたる効果は、反復治療によって達成できます。また、慢性効果には、臨床的に関連する抗炎症および抗虚血特性が含まれます。

   1. 心不全および慢性虚血性心疾患患者の心室機能を改善し、症状を軽減します (個別のサブスタディ、De Videnskabsetiske Komitéer に別の申請書が提出され、承認されています)。
   2. 心不全患者の筋肉消耗に対抗する。
3. BFRE は、TRT と比較して、筋肉量、筋力、筋機能を向上させるためのより効果的な手段です。
4. 条件付けされていない EV は、インビトロで RIC、BFRE、および特定の miRNA をロードでき、静脈内注射時に IR 損傷に対して即時の保護効果を発揮します (将来のサブスタディ)