Kondicionáláson alapuló beavatkozási stratégiák (ConBIS)

Háttér

Klinikai háttér – ischaemiával összefüggő és gyulladásos állapotok A szív- és érrendszeri betegségek világjárványának óriási negatív hatásai vannak a világ népességének egészségére és várható élettartamára. A legkárosabb akut ischaemiás események a szívinfarktus és a stroke. Az ischaemia-reperfúziós szindrómák, például a stroke és a szívinfarktus által okozott szervi elégtelenség a vezető halálok világszerte, és hatalmas társadalmi-gazdasági terhet jelent. Összességében világszerte 17 millió ember hal meg szív- és érrendszeri betegségekben (7,4 millióan ischaemiás szívbetegségben és 6,7 millióan stroke-ban). A szív- és érrendszeri megbetegedések kockázati tényezőivel és életmódjával kapcsolatos növekedésének módosítására tett kísérletek fontosak, és a világ egyes részein sikeresek is voltak, de az akut és krónikus szív- és érrendszeri betegségek jobb kezelése kulcsfontosságú a betegségteher enyhítésében.

Akut ischaemiás állapotok, például szívinfarktus és stroke esetén az ischaemiás eseményt követő szöveti perfúzió korai és sikeres helyreállítása a leghatékonyabb stratégia a szövetkárosodás csökkentésére és a klinikai kimenetel javítására, de a reperfúzió maga is további szövetkárosodást, úgynevezett reperfúziós sérülést okozhat. . Bár a reperfúziós stratégiák tovább fejlődnek a jobb logisztikával és orvosi kezeléssel, még az optimális akut reperfúziós kezelés is krónikus ischaemiás betegségben hagyhatja a betegeket. Valójában, mivel a kezdeti túlélés javult az akut reperfúziós terápia javulásának köszönhetően, a krónikus ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegek száma világszerte nő (több mint 35 millió ember szenved szívelégtelenségben világszerte). Összességében a szívelégtelenségben szenvedő betegek 5 éves túlélési aránya rosszabb, mint a legtöbb ráktípusban szenvedő betegeknél. A reperfúziós sérülés káros hatásait célzó hatékony gyógyszerek kifejlesztése azonban kihívásnak bizonyult. Számos farmakológiai stratégia, amely meggyőző hatást mutatott az ischaemia-reperfúziós sérülés állatmodelljeiben, nem vált klinikai haszonra.

A krónikus ischaemiás szívbetegség által okozott szívelégtelenség kulcsfontosságú jellemzője a gyulladás, amely más gyulladásos állapotokkal, mint például a gyulladásos bélbetegséggel és a spondylitis ankylopoetikával közös mechanizmusokat mutat. Tovább gyengíti a szívelégtelenséget, amely negatív hatással van a szokásos fizikai aktivitásra és a vázizomszövetek egészségére, számos káros hatást gyakorolva az egész test anyagcseréjére és mobilitására. Ezeknek a folyamatoknak egy közös mögöttes mechanikai vonása lehet a kis, nem kódoló RNS-ek (mikro-RNS-ek vagy miRNS-ek/miR-ek) keringtetésével történő szabályozás.

Tudományos háttér Távoli ischaemiás kondicionálás Az akut myocardialis infarktus kimenetelének fő prognosztikai meghatározója a szövetkárosodás mértéke (infarktus mérete), amelyet nemcsak az ischaemia időtartama, hanem a reperfúziós sérülés okozta sérülés is meghatároz. A Remote Ischamic Conditioning (RIC) egy új kezelési mód a reperfúziós sérülés enyhítésére. A RIC általi szervvédelem egyszerűen elérhető 3 vagy 4 ötperces végtag-ischaemia és reperfúzió előidézésével, érszorító vagy egyszerű vérnyomásmérő mandzsetta segítségével. Néhány kivételtől eltekintve a RIC-ről folyamatosan kimutatták, hogy hatékony védelmet nyújt a szív, az agy, a vesék, a tüdő és a máj ischaemia-reperfúziós sérülései ellen állatmodellekben, és a RIC-et sikeresen átültették klinikai használatra. A RIC sajátos előnye, hogy könnyen alkalmazható a célszerv folyamatban lévő ischaemiája során, amit állatmodelleken és embereken is kihasználtak annak bizonyítására, hogy a RIC csökkenti a sérüléseket a kialakuló miokardiális infarktus és stroke során.

Míg a RIC mediátorait és mechanizmusait még azonosítani kell, a RIC kimutatták, hogy 1) citoprotekciót indukál, 2) javítja az endoteliális funkciót és a mikrocirkulációt, és 3) módosítja a gyulladást – mindhárom kulcsszereplő a szívelégtelenség mögött meghúzódó patológiában –, ami arra utal, hogy hatékony eszköz a szívelégtelenség kialakulásában szerepet játszó káros biológiai folyamatok egyidejű ellensúlyozására. A RIC további potenciállal rendelkezhet, mivel úgy tűnik, hogy a szívinfarktus utáni folyamatos RIC tartós előnyöket indukál a szív következő kedvezőtlen átalakulása során. A gyulladáscsökkentő hatások fontosak lehetnek más, akut vagy krónikus gyulladással járó állapotokban.

Ischaemia és kondicionálás vérkeringéskorlátozott ellenállási gyakorlattal A gyakorlatokat hagyományosan úgy osztályozzák és gyakorolják, mint oxigénigényes aerob állóképességi gyakorlat, amely hatással van a metabolikus tulajdonságokra, vagy mechanikusan megterhelő ellenállási gyakorlat, amely hatással van a kontraktilis tulajdonságokra. Úgy tűnik, hogy a helyi myocelluláris hatások mellett a testmozgás elősegíti a molekuláris szervek közötti kommunikációt. A közelmúltban készült tanulmányok ugyanis bebizonyították, hogy a hagyományos edzési rendek képesek védeni pl. szívizom ischaemia-reperfúziós sérülése, valamint a kognitív funkciók javítása, innen ered az a felfogás, hogy "a testmozgás orvosság". A tanulmányok azt sugallják, hogy ezeket a távoli hatásokat a keringési mediátorok myocelluláris termelése váltja ki, hogy befolyásolják a távoli szervek szöveteit. A gyakorlat által kiváltott izom-szerv keresztbeszéd a RIC-hez hasonlóan az extracelluláris vezikulumból származó miRNS-re támaszkodhat (lásd a következő bekezdést). Ezt az elképzelést támasztja alá az a megállapítás, hogy a nagy intenzitású hagyományos rezisztencia gyakorlat a miR133b fokozott transzkripcióját idézi elő, mivel a közelmúltban kimutatták, hogy a miR133b elősegíti a stroke utáni felépülést az exoszómákkal dúsított extracelluláris részecskék átvitelével. A nagy intenzitású hagyományos gyakorlat azonban izomsérülést okozhat, ezért előfordulhat, hogy nem felel meg a gyakorlatnak olyan betegeknél, akik szív- és érrendszeri vagy egyéb krónikus izomsorvadási betegségben szenvednek.

Újszerű megközelítést kínálhat az ischaemiás ellenállási gyakorlat, amelyet alacsony intenzitású véráramlás-korlátozott ellenállási gyakorlatként (BFRE) végeznek, alacsony okklúziós nyomású ingerrel, amely csak a vénás, de nem az artériás véráramlást veszélyezteti. Hasonlóan a RIC-hez, a BFRE-t 3-5 ciklusban (gyakorlati sorozatban) hajtják végre, amelyek között a regeneráció rövid időtartama áll fenn. Ezzel a mechanikailag nagyon kíméletes megközelítéssel a nagy intenzitású hagyományos ellenállási tréninghez (TRT) hasonló izomfelszaporodás érhető el, valószínűleg a metabolikus felhalmozódás felgyorsulása vagy az izom-őssejtek aktiválása miatt. Érdekes módon az általunk készített új eredmények azt mutatják, hogy a BFRE hosszan tartó előkondicionáló hatást közvetíthet az izomzatban. Mivel az alacsony intenzitású BFRE a hagyományos, nagy intenzitású ellenállási gyakorlatok (elzáródás-reperfúzió) és a hagyományos aerob gyakorlatok (hipoxia) eseményeit is utánozza, a BFRE feltételezhető, hogy az egészségre jótékony metabolikus és anabolikus adaptációkat hajt végre az izmokban. A RIC-hez való hasonlósága alapján a BFRE valószínűleg távoli szövetekre is hatással van, és távoli szervek védelmére következtet. Nem ismert, hogy a RIC és a testedzési rendek milyen mértékben osztozhatnak, átfedhetnek vagy különbözhetnek mechanikailag – és potenciálisan additív hatásokat fejthetnek ki –, de a BFRE alkalmazása igen ígéretes klinikai perspektívákat von maga után.

Mikro-RNS jelátvitel A keringő extracelluláris vezikulák (EV-k) szinte minden sejttípus plazmamembránjából felszabaduló kis részecskék. Úgy tűnik, hogy ezek az elektromos járművek szállítórendszerként működnek a szervezetben, és jelzőanyagokat szállítanak, beleértve a miRNS-eket. A miRNS-ek ischaemiás eseményekben is effektor molekulák, pl. A szívizom miRNA144 (miR144) szintjét csökkenti az ischaemiás reperfúziós sérülés (IR-sérülés), amelyet a RIC gyengít. A RIC emellett megnövekedett keringési EV-szintet is indukál, míg az anoxikusan tenyésztett MSC-kből származó miR22-vel és miR451-gyel dúsított EV-k és a kardiomicita progenitorsejtek enyhítik a szívkárosodást. Potenciálisan az EV-kbe töltött specifikus miRNS-sel történő kezelés védelmet nyújthat a szívizom ischaemia-reperfúziós sérülésének akut és krónikus hatásai ellen a betegeknél [19]. Feltételezik, hogy az EV-k más anyagokat is tartalmaznak, beleértve a gyulladáscsökkentő komponenseket, amelyek a miRNS-sel szinergiában fejtik ki a jelátviteli kaszkád teljes hatását.

Célkitűzések E tanulmány átfogó célja az endogén szervvédelem aktiválása mögött meghúzódó mechanizmusok feltárása és felhasználása távoli ischaemiás kondicionálással (RIC), nagy intenzitású hagyományos rezisztencia edzéssel (TRT) és alacsony intenzitású véráramlás korlátozott ellenállási gyakorlattal (BFRE) a perspektívája annak meghatározására, hogy alkalmazhatók-e azonnali szervvédelemre ischaemia-reperfúziós sérülések (akut kondicionálás) és ezt követő szövetjavítás (krónikus kondicionálás) esetén egy hosszabb gyógyulási időszak alatt. Ezt a célt annak tanulmányozásával érik el, hogy a védőmechanizmusok mögött meghúzódó molekuláris útvonalak mely és hogyan oszlanak meg, és hogyan alkalmazhatók egészségügyi állapotok kezelésére. Különös hangsúlyt fektetnek az EV-k és a miRNS-ek szerepére. Egy másik cél annak feltárása, hogy a testmozgás ischaemiával és anélkül hogyan képes ellensúlyozni az izomsorvadást.

Hipotézis

A javaslat általános hipotézise az, hogy a RIC és a BFRE és TRT által potencírozott testmozgás keringő protektív mediátorokat szabadít fel, amelyek azonnali védőhatást fejtenek ki az IR sérülésekkel szemben, valamint elősegítik a jótékony helyreállítást a későbbi szöveti újjáépítés során és krónikus gyulladásos állapotokban. Pontosabban a következő hipotéziseket fogjuk tesztelni:

1. A RIC, a BFRE és a TRT közös szervvédő és gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkeznek a közös miRNS jelátviteli útvonalakon keresztül

2. A RIC, BFRE és TRT hosszan tartó hatása ismételt kezeléssel érhető el, a krónikus hatások közé tartozik a klinikai jelentőségű gyulladásgátló és anti-ischaemiás tulajdonságok:

   1. Szívelégtelenségben és krónikus ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegek kamrai működésének javítása és a tünetek csökkentése (egyéni részvizsgálat, külön kérelmet nyújtottak be a De Videnskabsetiske Komitéerhez, és hagyták jóvá).
   2. Az izomsorvadás elleni küzdelem szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.
3. A BFRE a TRT-hez képest hatékonyabb eszköz az izomtömeg, az izomerő és az izomműködés növelésére.
4. A nem kondicionált EV-k feltölthetők RIC-vel, BFRE-vel és specifikus miRNS-sel, in vitro, és intravénás injekció esetén azonnali védőhatást fejthetnek ki az IR-sérülés ellen (jövőbeni altanulmány)