Стратегии вмешательства на основе кондиционирования (ConBIS)

Задний план

Клинические предпосылки - связанные с ишемией и воспалительные состояния Пандемия сердечно-сосудистых заболеваний оказывает огромное негативное воздействие на здоровье населения во всем мире и ожидаемую продолжительность жизни. Наиболее опасными острыми ишемическими явлениями являются инфаркт миокарда и инсульт. Органная недостаточность, вызванная синдромами ишемии-реперфузии, такими как инсульт и инфаркт миокарда, является основной причиной смерти во всем мире и влечет за собой огромное социально-экономическое бремя. В целом, по оценкам, 17 миллионов человек во всем мире умирают от сердечно-сосудистых заболеваний (7,4 миллиона от ишемической болезни сердца и 6,7 миллиона от инсульта). Попытки изменить фактор риска и связанный с образом жизни рост сердечно-сосудистых заболеваний важны и были успешными в некоторых частях мира, но улучшение лечения острых и хронических сердечно-сосудистых заболеваний имеет решающее значение для облегчения бремени болезни.

При острых ишемических состояниях, таких как инфаркт миокарда и инсульт, раннее и успешное восстановление тканевой перфузии после ишемического события является наиболее эффективной стратегией для уменьшения повреждения тканей и улучшения клинического исхода, но реперфузия может сама вызывать дальнейшее повреждение тканей, так называемое реперфузионное повреждение. . Хотя стратегии реперфузии продолжают развиваться с улучшением логистики и медикаментозного лечения, даже оптимальное лечение острой реперфузии может оставить пациентов с хронической ишемической болезнью. Фактически, по мере улучшения исходной выживаемости за счет совершенствования острой реперфузионной терапии число больных хронической ишемической болезнью сердца в мире растет (более 35 миллионов человек во всем мире страдают сердечной недостаточностью). В совокупности у пациентов с сердечной недостаточностью 5-летняя выживаемость ниже, чем у пациентов с большинством видов рака. Тем не менее, разработка эффективных лекарств, нацеленных на пагубные последствия самого реперфузионного повреждения, оказалась сложной задачей. Несколько фармакологических стратегий, показывающих убедительные эффекты на животных моделях ишемически-реперфузионного повреждения, не принесли клинической пользы.

Ключевой особенностью сердечной недостаточности, вызванной хронической ишемической болезнью сердца, является воспаление, которое имеет общие механизмы с другими воспалительными состояниями, такими как воспалительное заболевание кишечника и анкилозирующий спондилоартрит. Сердечная недостаточность, еще более изнуряющая, также оказывает негативное влияние на обычную физическую активность и здоровье тканей скелетных мышц, вызывая множественные пагубные последствия для обмена веществ и подвижности всего тела. Общим механизмом, лежащим в основе этих процессов, может быть регуляция с помощью циркулирующих малых некодирующих РНК (микроРНК или микроРНК/миР).

Научная основа Дистанционное ишемическое кондиционирование Основным прогностическим фактором, определяющим исход острого инфаркта миокарда, является степень повреждения тканей (размер инфаркта), которая определяется не только продолжительностью ишемии, но и повреждением, вызванным реперфузионным повреждением. Дистанционное ишемическое кондиционирование (ДИК) — новый метод лечения, направленный на ослабление реперфузионного повреждения. Защиту органов с помощью RIC можно обеспечить, просто индуцируя 3 или 4 пятиминутных цикла ишемии конечности и реперфузии с помощью жгута или простой манжеты для измерения артериального давления. За немногими исключениями, на животных моделях постоянно было показано, что RIC оказывает мощную защиту от ишемически-реперфузионного повреждения сердца, головного мозга, почек, легких и печени, и RIC успешно применяется в клинической практике. Конкретным преимуществом RIC является его простота применения во время продолжающейся ишемии органа-мишени, которая была использована на моделях животных и людей, чтобы показать, что RIC снижает повреждение во время развивающегося инфаркта миокарда и инсульта.

Хотя медиаторы и механизмы RIC еще предстоит определить, было показано, что RIC 1) индуцирует цитопротекцию, 2) улучшает функцию эндотелия и микроциркуляцию и 3) модифицирует воспаление — все три ключевых фактора патологии, лежащей в основе сердечной недостаточности, — что предполагает потенциально мощное средство для одновременного противодействия пагубным биологическим процессам, участвующим в развитии сердечной недостаточности. RIC может иметь дополнительный потенциал, потому что продолжение RIC после инфаркта миокарда, по-видимому, вызывает устойчивые преимущества во время последующего неблагоприятного ремоделирования сердца. Противовоспалительные эффекты могут иметь значение при других состояниях, связанных с острым или хроническим воспалением.

Ишемия и кондиционирование с упражнениями с отягощениями с ограничением кровотока Упражнения традиционно классифицируются и практикуются либо как требующие кислорода аэробные упражнения на выносливость, воздействующие на метаболические свойства, либо как механические упражнения с отягощениями, воздействующие на сократительные свойства. В дополнение к локальным миоцеллюлярным эффектам упражнения, по-видимому, способствуют молекулярной межорганной коммуникации. Действительно, недавние исследования продемонстрировали способность традиционных режимов упражнений защищать, например, от ишемии-реперфузии миокарда, а также для улучшения когнитивных функций, отсюда и концепция, согласно которой «упражнения - это лекарство». Исследования предполагают, что эти отдаленные эффекты индуцируются миоцеллюлярной продукцией медиаторов кровообращения для воздействия на ткани отдаленных органов. Перекрестные помехи между мышцами и органами, вызванные физическими упражнениями, могут, как и RIC, зависеть от микроРНК, полученной из внеклеточных везикул (см. Следующий абзац). Подтверждением такой точки зрения является обнаружение того, что традиционные упражнения с отягощениями высокой интенсивности вызывают повышенную транскрипцию miR133b, поскольку недавно было продемонстрировано, что miR133b способствует восстановлению после инсульта посредством переноса внеклеточных частиц, обогащенных экзосомами. Тем не менее, традиционные упражнения высокой интенсивности могут привести к повреждению мышц и, следовательно, могут не соответствовать упражнениям у пациентов с сердечно-сосудистыми или другими хроническими заболеваниями, вызывающими истощение мышц.

Новый подход может быть предложен с помощью упражнений с ишемическим сопротивлением, проводимых в виде упражнений с сопротивлением с ограничением кровотока низкой интенсивности (BFRE) с низким стимулом давления окклюзии, который ставит под угрозу только венозный, но не артериальный кровоток. Как и RIC, BFRE проводится в виде 3-5 циклов (комплексов упражнений), разделенных коротким периодом восстановления. С помощью этого механически очень мягкого подхода можно достичь роста мышц, подобного тому, который происходит при традиционной тренировке с отягощениями высокой интенсивности (TRT), возможно, за счет ускорения метаболического наращивания или активации мышечных стволовых клеток. Интересно, что новые результаты, полученные нами, демонстрируют, что BFRE может опосредовать длительные эффекты предварительного кондиционирования в мышцах. Поскольку низкоинтенсивный BFRE имитирует события как традиционных высокоинтенсивных упражнений с отягощениями (окклюзия-реперфузия), так и традиционных аэробных упражнений (гипоксия), можно предположить, что BFRE стимулирует полезные для здоровья метаболические, а также анаболические адаптации в мышцах. Основываясь на своем сходстве с RIC, BFRE, вероятно, также влияет на удаленные ткани и делает вывод о защите удаленных органов. Степень, в которой RIC и режимы упражнений могут иметь общие, перекрываться или различаться механистически - и потенциально оказывать аддитивные эффекты - неизвестна, но применение BFRE влечет за собой многообещающие клинические перспективы.

Передача сигналов микроРНК Циркулирующие внеклеточные везикулы (EVs) представляют собой небольшие частицы, высвобождаемые из плазматических мембран почти всех типов клеток. Эти EVs, по-видимому, действуют как транспортные системы в организме, несущие груз сигнальных веществ, включая miRNAs. миРНК также являются эффекторными молекулами при ишемических событиях, т.е. Уровни miRNA144 (miR144) в миокарде снижаются при ишемическом реперфузионном повреждении (IR-повреждение), которое ослабляется RIC. RIC также индуцирует повышенные уровни циркулирующих EV, в то время как EV, обогащенные miR22 и miR451 из аноксически культивируемых MSC и клеток-предшественников кардиомицитов, смягчают повреждение сердца. Потенциально лечение специфическими микроРНК, загруженными в EV, может обеспечить защиту от острых и хронических последствий ишемически-реперфузионного повреждения миокарда у пациентов [19]. Также считается, что ЭВ содержат другие вещества, в том числе противовоспалительные компоненты, действующие в синергии с миРНК для проявления полного эффекта сигнального каскада.

Цели Общая цель данного исследования состоит в том, чтобы выявить и использовать механизмы, лежащие в основе активации эндогенной защиты органов с помощью дистанционного ишемического кондиционирования (RIC), высокоинтенсивных традиционных тренировок с отягощениями (TRT) и низкоинтенсивных упражнений с отягощениями с ограниченным кровотоком (BFRE) с перспективу определения их применимости для немедленной органопротекции при ишемически-реперфузионном повреждении (острая кондиционирование) и последующей репарации тканей (хроническое кондиционирование) в течение длительного восстановительного периода. Эта цель будет достигнута путем изучения того, какие и как молекулярные пути, лежащие в основе этих защитных механизмов, являются общими и могут быть перенесены для лечения заболеваний. Особое внимание уделяется роли EVs и микроРНК. Другая цель состоит в том, чтобы изучить, как физические упражнения с ишемией и без нее могут противодействовать атрофии мышц.

Гипотеза

Общая гипотеза предложения состоит в том, что RIC и упражнения, усиленные BFRE и TRT, высвобождают циркулирующие защитные медиаторы, которые оказывают немедленный защитный эффект от повреждения IR, а также способствуют благотворному восстановлению во время последующего восстановления тканей и при хронических воспалительных состояниях. В частности, мы проверим следующие гипотезы:

1. RIC, BFRE и TRT обладают общими органозащитными и противовоспалительными свойствами, индуцированными общими сигнальными путями миРНК.

2. Длительный эффект RIC, BFRE и TRT может быть достигнут повторным лечением, а хронические эффекты включают противовоспалительные и антиишемические свойства клинической значимости за счет:

   1. Улучшение функции желудочков и уменьшение симптомов у пациентов с сердечной недостаточностью и хронической ишемической болезнью сердца (отдельное подисследование, отдельная заявка была подана и одобрена De Videnskabsetiske Komitéer).
   2. Противодействие атрофии мышц у пациентов с сердечной недостаточностью.
3. BFRE является более эффективным средством для увеличения мышечной массы, мышечной силы и мышечной функции по сравнению с TRT.
4. Некондиционированные EV могут быть загружены RIC, BFRE и специфичной микроРНК in vitro и оказывать немедленный защитный эффект от повреждения IR при внутривенной инъекции (будущее дополнительное исследование).