Effets de l'acide urique sur l'endothélium et le stress oxydatif

Les objectifs du protocole de recherche sont de délier clairement les rôles respectifs des voies de l'acide urique (UA) et de la xanthine oxydoréductase (XOR) sur la fonction endothéliale et le stress oxydatif chez l'homme.

L'UA représente le produit final du métabolisme des purines dû à la perte d'uricase il y a 15 millions d'années chez l'homme. L'avantage sélectif de cette mutation pourrait être le fort effet antioxydant de l'UA (qui représente plus de 60% de la capacité plasmatique antioxydante). De nombreuses études épidémiologiques récentes ont montré une association en forme de J entre les niveaux d'AU et le risque cardiovasculaire. Un niveau d'UA inférieur à 3 mg/dl pourrait être dommageable en raison de la perte des propriétés antioxydantes de l'UA. En revanche, l'hyperuricémie est associée à une augmentation de l'inflammation, de la résistance à l'insuline, de la dysfonction érectile, de l'agrégation plaquettaire, de l'hypertrophie du ventricule gauche, de l'altération de la vasodilatation artérielle, de la rigidité aortique et de l'épaisseur de l'intima-média. Cependant, l'association entre l'AU et les maladies cardiovasculaires reste controversée car il n'est pas clair si l'AU est un facteur de risque indépendant pour ces maladies.

Etudes interventionnelles :

Parce que les associations mentionnées ci-dessus ne prouvent pas la causalité, plusieurs auteurs ont conçu des études interventionnelles dans le but de modifier les niveaux d'UA et de déterminer si cela affectait la fonction endothéliale et le stress oxydatif. La principale limite de ces études est qu'elles n'ont pas été en mesure de délier les effets de la synthèse d'UA, de l'UA lui-même et de l'activité de XOR, sur la production de ROS et la fonction endothéliale chez l'homme.

Ceci est dû au fait:

1. le sérum UA est un puissant antioxydant plasmatique,
2. mais la transformation de l'hypoxanthine en xanthine et de la xanthine en UA par XO génère des ROS intracellulaires,
3. de plus, dans les cellules endothéliales, l'UA réduit la biodisponibilité du NO de plusieurs façons (blocage et dégradation de la L-arginine, production accrue d'anions superoxyde, inhibition de la NOS, expression réduite des gènes NOS et piégeage direct du NO),
4. de plus, l'UA forme des cristaux dans la paroi de l'endothélium qui créent un état pro-inflammatoire et thrombotique, augmentent la prolifération des cellules musculaires lisses ainsi que la résistance à l'insuline et l'inflammation des adipocytes,
5. enfin, et surtout, XO est inhibé par les niveaux physiologiques d'UA (qui agit comme un inhibiteur non compétitif de XO).

En résumé, le présent protocole vise à tester l'hypothèse suivante :

1. Les variations expérimentales d'UA sériques sont corrélées avec la fonction endothéliale et les marqueurs de stress oxydatif : un niveau extrêmement bas après administration d'uricase induit une DE et un stress oxydatif,
2. Un inhibiteur spécifique de XO (FX) limite les effets défavorables de la réduction sérique de l'UA provoquée par l'administration d'uricase, car cela entravera la rétroactivation de XO par un faible taux d'UA,
3. La fonction endothéliale et le stress oxydatif sont encore améliorés avec FX par rapport au placebo, car la première condition expérimentale entraîne un blocage XO,
4. Toutes ces observations sont plus marquées chez les patients hypertendus puis chez les participants plus âgés que chez les jeunes sujets sains.

Collecte de données

La collecte de données auprès des participants sera effectuée de manière informatique au moyen d'un formulaire de rapport de cas. Les noms et les données personnelles des patients seront conservés dans un endroit secret ou dans un fichier protégé par mot de passe. Toutes les données seront détruites à la fin de l'étude (y compris les échantillons de sang et d'urine).

analyses statistiques

L'analyse statistique sera effectuée à l'aide de SPSS. Les caractéristiques de base seront comparées à l'aide d'un test t de Student. Des ANOVA à mesures répétées bidirectionnelles seront utilisées pour détecter les changements significatifs entre les sessions et les groupes. La signification statistique est supposée lorsque p est <0,05. La taille de l'échantillon n'est pas possible en raison du manque de données sur l'effet de l'hypouricémie aiguë. Nous estimons un minimum de 15 participants dans chaque groupe.

Un test spécifique sera utilisé pour les variables non gaussiennes. Un test de corrélation sera utilisé si nécessaire en fonction des résultats du premier test.

Les valeurs corrigées du placebo et les comparaisons du delta seront également utilisées.

Des analyses de sous-groupes seront effectuées pour l'étude des populations 2 et 3 (inscrites ensemble).