Efectos del ácido úrico sobre el endotelio y el estrés oxidativo

Los objetivos del protocolo de investigación son desvincular claramente las funciones respectivas de las vías del ácido úrico (UA) y la xantina oxidorreductasa (XOR) en la función endotelial y el estrés oxidativo en humanos.

El AU representa el producto final del metabolismo de las purinas debido a la pérdida de uricasa hace 15 millones de años en los humanos. La ventaja selectiva de esta mutación podría ser el fuerte efecto antioxidante del AU (que representa más del 60% de la capacidad plasmática antioxidante). Muchos estudios epidemiológicos recientes han mostrado una asociación en forma de J entre los niveles de AU y el riesgo cardiovascular. Un nivel de AU inferior a 3 mg/dl podría ser perjudicial debido a la pérdida de las propiedades antioxidantes del AU. Por el contrario, la hiperuricemia se asocia con un aumento de la inflamación, resistencia a la insulina, disfunción eréctil, agregación plaquetaria, hipertrofia del ventrículo izquierdo, deterioro de la vasodilatación arterial, rigidez aórtica y grosor de la íntima-media. Sin embargo, la asociación entre la AU y la enfermedad cardiovascular sigue siendo controvertida porque no está claro si la AU es un factor de riesgo independiente para estas enfermedades.

Estudios de intervención:

Debido a que las asociaciones antes mencionadas no prueban la causalidad, varios autores diseñaron estudios de intervención con el propósito de modificar los niveles de AU y determinar si esto afectaba la función endotelial y el estrés oxidativo. La principal limitación de estos estudios es que no pudieron desatar los efectos de la síntesis de AU, de la propia UA y de la actividad de XOR, sobre la producción de ROS y la función endotelial en humanos.

Esto es porque:

1. El suero AU es un poderoso antioxidante plasmático,
2. pero la transformación de hipoxantina a xantina y xantina a UA por XO genera ROS intracelular,
3. además, en las células endoteliales, el AU reduce la biodisponibilidad del NO de muchas maneras (bloqueo y degradación de L-arginina, aumento de la producción de anión superóxido, inhibición de la NOS, expresión reducida de los genes de la NOS y captación directa de NO),
4. además, el AU forma cristales en la pared del endotelio que crean un estado proinflamatorio y trombótico, aumenta la proliferación de células musculares lisas y también la resistencia a la insulina y la inflamación en los adipocitos,
5. finalmente, y lo más importante, la XO es inhibida por los niveles fisiológicos de AU (que actúa como un inhibidor de la XO no competitivo).

En resumen, el presente protocolo tiene como objetivo probar la siguiente hipótesis:

1. Las variaciones séricas experimentales de AU se correlacionan con la función endotelial y los marcadores de estrés oxidativo: un nivel extremadamente bajo después de la administración de uricasa induce DE y estrés oxidativo,
2. Un inhibidor específico de XO (FX) limita los efectos desfavorables de la reducción de UA en suero provocada por la administración de uricasa, ya que esto dificultará la activación de retroalimentación de XO por un nivel bajo de UA.
3. La función endotelial y el estrés oxidativo mejoran aún más con FX en comparación con el placebo, porque la primera condición experimental da como resultado un bloqueo XO,
4. Todas estas observaciones son más marcadas en pacientes hipertensos que en participantes mayores que en sujetos jóvenes sanos.

Recopilación de datos

La recogida de datos de los participantes se recogerá de forma informática a través de un formulario de recogida de datos. Los nombres y datos personales de los pacientes se mantendrán en un lugar secreto o en un archivo protegido por contraseña. Todos los datos serán destruidos al final del estudio (incluidas las muestras de sangre y orina).

análisis estadístico

El análisis estadístico se realizará mediante SPSS. Las características de referencia se compararán mediante una prueba t de Student. Se utilizarán ANOVA bidireccionales de medidas repetidas para detectar cambios significativos entre sesiones y grupos. Se asume significación estadística cuando p es <0,05. El tamaño de la muestra no es posible debido a la falta de datos del efecto de la hipouricemia aguda. Estimamos un mínimo de 15 participantes en cada grupo.

Se utilizará test específico para variables no gaussianas. La prueba de correlación se utilizará si es necesario de acuerdo con los resultados de la primera prueba.

También se utilizarán los valores corregidos con placebo y las comparaciones del delta.

Se realizarán análisis de subgrupos para el estudio de la población 2 y 3 (inscritos juntos).