Urinsyreeffekter på endotel og oxidativ stress

Målene med forskningsprotokollen er klart at løse de respektive roller af urinsyre (UA) og xanthinoxidoreduktase (XOR)-veje på endotelfunktion og oxidativt stress hos mennesker.

UA repræsenterer slutproduktet af purinmetabolisme på grund af tabet af urikase for 15 millioner år siden hos mennesker. Den selektive fordel ved denne mutation kunne være den stærke antioxidantvirkning af UA (som repræsenterer mere end 60% af antioxidantplasmakapaciteten). Mange nyere epidemiologiske undersøgelser har vist en J-form sammenhæng mellem UA-niveauer og kardiovaskulær risiko. Et UA-niveau lavere end 3 mg/dl kan være skadeligt på grund af tabet af UA's antioxidantegenskaber. I modsætning hertil er hyperurikæmi forbundet med en øget inflammation, insulinresistens, ED, blodpladeaggregation, venstre ventrikelhypertrofi, svækkelse af arteriel vasodilatation, aorta-stivhed og intima-medietykkelse. Sammenhængen mellem UA og hjerte-kar-sygdomme er dog stadig kontroversiel, fordi det er uklart, hvorvidt UA er en uafhængig risikofaktor for disse sygdomme.

Interventionsundersøgelser:

Fordi de ovennævnte associationer ikke beviser årsagssammenhæng, designet flere forfattere interventionelle undersøgelser med det formål at ændre UA-niveauer og afgøre, om dette påvirkede endotelfunktionen og oxidativt stress. Hovedbegrænsningen af ​​disse undersøgelser er, at de ikke var i stand til at løse virkningerne af syntesen af ​​UA, af UA selv og af aktiviteten af ​​XOR, på ROS-produktion og endotelfunktion hos mennesker.

Dette er fordi:

1. serum UA er en kraftfuld plasmatisk antioxidant,
2. men transformation af hypoxanthin til xanthin og xanthin til UA med XO genererer intracellulær ROS,
3. desuden, i endotelceller, reducerer UA NO-biotilgængeligheden på mange måder (L-argininblokade og nedbrydning, øget superoxidanionproduktion, NOS-hæmning, reduceret NOS-genekspression og direkte NO-opfangning).
4. desuden danner UA krystaller i endotelvæggen, som skaber en pro-inflammatorisk og trombotisk tilstand, øger proliferation af glatte muskelceller og også insulinresistens og inflammation i adipocytter,
5. endelig, og vigtigst af alt, hæmmes XO af fysiologiske niveauer af UA (som virker som en ukompetitiv XO-hæmmer).

Sammenfattende sigter nærværende protokol på at teste følgende hypotese:

1. Eksperimentelle serum UA-variationer er korreleret med endotelfunktion og oxidative stressmarkører: et ekstremt lavt niveau efter uricase-administration inducerer ED og oxidativ stress,
2. En specifik XO-hæmmer (FX) begrænser ugunstige virkninger af serum-UA-reduktionen fremkaldt af urikase-administration, da dette vil hæmme feedback-aktiveringen af ​​XO med et lavt UA-niveau,
3. Endotelfunktion og oxidativt stress forbedres yderligere med FX sammenlignet med placebo, fordi den første eksperimentelle tilstand resulterer i en XO-blokade,
4. Alle disse observationer er mere markante hos hypertensive patienter end hos ældre deltagere end hos unge raske forsøgspersoner.

Dataindsamling

Dataindsamling fra deltagerne vil blive indsamlet uformelt gennem en case-rapportformular. Navne og personoplysninger fra patienterne vil blive opbevaret på et hemmeligt sted eller i en adgangskodebeskyttet fil. Alle data vil blive destrueret ved afslutningen af ​​undersøgelsen (inklusive blod- og urinprøver).

Statistisk analyse

Statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af SPSS. Baseline-karakteristika vil blive sammenlignet ved hjælp af en Student t-test. To-vejs gentagne foranstaltninger ANOVA'er vil blive brugt til at detektere væsentlige ændringer mellem sessioner og grupper. Statistisk signifikans antages, når p er <0,05. Prøvestørrelse er ikke mulig på grund af manglende data om virkningen af ​​akut hypourikæmi. Vi regner med minimum 15 deltagere i hver gruppe.

Specifik test vil blive brugt for ikke-gaussiske variable. Korrelationstest vil blive brugt om nødvendigt i henhold til resultaterne af den første test.

Placebo-korrigerede værdier og sammenligninger af deltaet vil også blive brugt.

Undergruppeanalyser vil blive udført til undersøgelse af population 2 og 3 (tilmeldt sammen).