Auswirkungen von Harnsäure auf Endothelium und oxidativen Stress

Die Ziele des Forschungsprotokolls bestehen darin, die jeweiligen Rollen der Wege von Harnsäure (UA) und Xanthinoxidoreduktase (XOR) für die Endothelfunktion und oxidativen Stress beim Menschen eindeutig aufzuklären.

UA ist das Endprodukt des Purinstoffwechsels aufgrund des Verlustes von Uricase vor 15 Millionen Jahren beim Menschen. Der selektive Vorteil dieser Mutation könnte die starke antioxidative Wirkung von UA ​​sein (die mehr als 60 % der antioxidativen plasmatischen Kapazität darstellt). Viele neuere epidemiologische Studien haben eine J-förmige Assoziation zwischen UA-Spiegeln und kardiovaskulärem Risiko gezeigt. Ein UA-Spiegel von weniger als 3 mg/dl könnte aufgrund des Verlusts der antioxidativen Eigenschaften von UA ​​schädlich sein. Im Gegensatz dazu ist Hyperurikämie mit einer erhöhten Entzündung, Insulinresistenz, ED, Thrombozytenaggregation, Hypertrophie des linken Ventrikels, Beeinträchtigung der arteriellen Vasodilatation, Aortensteifigkeit und Intima-Media-Dicke verbunden. Der Zusammenhang zwischen UA und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bleibt jedoch umstritten, da unklar ist, ob UA ein unabhängiger Risikofaktor für diese Erkrankungen ist.

Interventionelle Studien:

Da die oben genannten Assoziationen keine Kausalität beweisen, haben mehrere Autoren Interventionsstudien mit dem Ziel konzipiert, die UA-Spiegel zu modifizieren und festzustellen, ob dies die Endothelfunktion und den oxidativen Stress beeinflusst. Die Haupteinschränkung dieser Studien besteht darin, dass sie nicht in der Lage waren, die Auswirkungen der Synthese von UA, von UA ​​selbst und der Aktivität von XOR auf die ROS-Produktion und die Endothelfunktion beim Menschen aufzudecken.

Das ist weil:

1. Serum UA ist ein starkes plasmatisches Antioxidans,
2. aber die Umwandlung von Hypoxanthin zu Xanthin und Xanthin zu UA durch XO erzeugt intrazelluläre ROS,
3. Darüber hinaus reduziert UA in Endothelzellen die NO-Bioverfügbarkeit auf vielerlei Weise (L-Arginin-Blockade und -Abbau, erhöhte Superoxidanionenproduktion, NOS-Hemmung, reduzierte NOS-Genexpression und direktes NO-Scavenging).
4. Darüber hinaus bildet UA Kristalle in der Endothelwand, die einen entzündungsfördernden und thrombotischen Zustand erzeugen, die Proliferation glatter Muskelzellen und auch die Insulinresistenz und Entzündung in Adipozyten erhöhen.
5. Schließlich und am wichtigsten wird XO durch physiologische Spiegel von UA ​​(das als nicht kompetitiver XO-Inhibitor wirkt) gehemmt.

Zusammenfassend zielt das vorliegende Protokoll darauf ab, die folgende Hypothese zu testen:

1. Experimentelle UA-Variationen im Serum korrelieren mit der Endothelfunktion und Markern für oxidativen Stress: ein extrem niedriges Niveau nach Uricase-Verabreichung induziert ED und oxidativen Stress,
2. Ein spezifischer XO-Inhibitor (FX) begrenzt ungünstige Wirkungen der durch Uricase-Verabreichung hervorgerufenen Reduktion von Serum-UA, da dies die Rückkopplungsaktivierung von XO durch einen niedrigen UA-Spiegel erschwert,
3. Die Endothelfunktion und der oxidative Stress werden mit FX im Vergleich zu Placebo weiter verbessert, da die erste experimentelle Bedingung zu einer XO-Blockade führt.
4. Alle diese Beobachtungen sind bei Bluthochdruckpatienten ausgeprägter als bei älteren Teilnehmern als bei jungen gesunden Probanden.

Datensammlung

Die Datenerhebung der Teilnehmer erfolgt informell über ein Fallberichtsformular. Die Namen und persönlichen Daten der Patienten werden an einem geheimen Ort oder in einer passwortgeschützten Datei aufbewahrt. Alle Daten werden am Ende der Studie vernichtet (einschließlich Blut- und Urinproben).

statistische Analyse

Die statistische Analyse wird mit SPSS durchgeführt. Baseline-Eigenschaften werden unter Verwendung eines Student-t-Tests verglichen. Zweiweg-ANOVAs mit wiederholten Messungen werden verwendet, um signifikante Änderungen zwischen Sitzungen und Gruppen zu erkennen. Statistische Signifikanz wird angenommen, wenn p < 0,05 ist. Die Stichprobengröße ist aufgrund fehlender Daten zur Wirkung einer akuten Hypourikämie nicht möglich. Wir schätzen ein Minimum von 15 Teilnehmern in jeder Gruppe.

Für nicht gaußsche Variablen wird ein spezifischer Test verwendet. Der Korrelationstest wird bei Bedarf gemäß den Ergebnissen des ersten Tests verwendet.

Placebokorrigierte Werte und Vergleiche des Deltas werden ebenfalls verwendet.

Subgruppenanalysen werden für die Studie von Population 2 und 3 (gemeinsam eingeschrieben) durchgeführt.