Urinsyreeffekter på endotel og oksidativt stress

Målene med forskningsprotokollen er å tydelig løse de respektive rollene til urinsyre (UA) og xantinoksidoreduktase (XOR)-veier på endotelfunksjon og oksidativt stress hos mennesker.

UA representerer sluttproduktet av purinmetabolisme på grunn av tapet av urikase for 15 millioner år siden hos mennesker. Den selektive fordelen med denne mutasjonen kan være den sterke antioksidanteffekten til UA (som representerer mer enn 60 % av antioksidantplasmakapasiteten). Mange nyere epidemiologiske studier har vist en J-form assosiasjon mellom UA-nivåer og kardiovaskulær risiko. Et UA-nivå lavere enn 3 mg/dl kan være skadelig på grunn av tap av antioksidantegenskapene til UA. I motsetning til dette er hyperurikemi assosiert med økt betennelse, insulinresistens, ED, blodplateaggregering, venstre ventrikkel hypertrofi, svekkelse av arteriell vasodilatasjon, aortastivhet og intima-media tykkelse. Sammenhengen mellom UA og kardiovaskulær sykdom er imidlertid fortsatt kontroversiell fordi hvorvidt UA er en uavhengig risikofaktor for disse sykdommene er uklart.

Intervensjonsstudier:

Fordi de ovennevnte assosiasjonene ikke beviser årsakssammenheng, utformet flere forfattere intervensjonsstudier med det formål å modifisere UA-nivåer og avgjøre om dette påvirket endotelfunksjon og oksidativt stress. Hovedbegrensningen til disse studiene er at de ikke var i stand til å løse effekten av syntesen av UA, av UA selv og av aktiviteten til XOR, på ROS-produksjon og endotelfunksjon hos mennesker.

Dette er fordi:

1. serum UA er en kraftig plasmatisk antioksidant,
2. men transformasjon av hypoksantin til xantin og xantin til UA av XO genererer intracellulær ROS,
3. dessuten, i endotelceller, reduserer UA NO-biotilgjengeligheten på mange måter (L-argininblokkering og nedbrytning, økt superoksidanionproduksjon, NOS-hemming, redusert NOS-genekspresjon og direkte NO-rensing),
4. i tillegg danner UA krystaller i endotelveggen som skaper en pro-inflammatorisk og trombotisk tilstand, øker spredning av glatte muskelceller og også insulinresistens og betennelse i adipocytter,
5. til slutt, og viktigst av alt, hemmes XO av fysiologiske nivåer av UA (som fungerer som en ikke-konkurransedyktig XO-hemmer).

Oppsummert tar den nåværende protokollen sikte på å teste følgende hypotese:

1. Eksperimentelle serum UA-variasjoner er korrelert med endotelfunksjon og oksidativt stressmarkører: et ekstremt lavt nivå etter administrasjon av urikase induserer ED og oksidativt stress,
2. En spesifikk XO-hemmer (FX) begrenser ugunstige effekter av serum-UA-reduksjonen fremkalt av urikaseadministrasjon, siden dette vil hemme tilbakemeldingsaktiveringen av XO med et lavt UA-nivå,
3. Endotelfunksjon og oksidativt stress forbedres ytterligere med FX sammenlignet med placebo, fordi den første eksperimentelle tilstanden resulterer i en XO-blokade,
4. Alle disse observasjonene er mer markerte hos hypertensive pasienter enn hos eldre deltakere enn hos unge friske personer.

Datainnsamling

Datainnsamling fra deltakerne vil bli samlet inn informativt gjennom et saksrapportskjema. Navn og personopplysninger fra pasientene vil bli oppbevart på et hemmelig sted eller i en passordbeskyttet fil. Alle data vil bli ødelagt ved slutten av studien (inkludert blod- og urinprøver).

Statistisk analyse

Statistisk analyse vil bli utført ved bruk av SPSS. Baseline-karakteristikker vil bli sammenlignet med en Student t-test. Toveis gjentatte tiltak ANOVAer vil bli brukt for å oppdage betydelige endringer mellom økter og grupper. Statistisk signifikans antas når p er <0,05. Prøvestørrelse er ikke mulig på grunn av mangel på data om effekten av akutt hypouricemi. Vi regner med minimum 15 deltakere i hver gruppe.

Spesifikk test vil bli brukt for ikke-gaussiske variabler. Korrelasjonstest vil bli brukt om nødvendig i henhold til resultatene fra den første testen.

Placebo-korrigerte verdier og sammenligninger av deltaet vil også bli brukt.

Undergruppeanalyser vil bli utført for studiet av populasjon 2 og 3 (innrullert sammen).