Влияние мочевой кислоты на эндотелий и окислительный стресс

Цели протокола исследования состоят в том, чтобы четко развязать соответствующие роли путей мочевой кислоты (UA) и ксантиноксидоредуктазы (XOR) в эндотелиальной функции и окислительном стрессе у людей.

UA представляет собой конечный продукт метаболизма пуринов из-за потери уриказы 15 миллионов лет назад у людей. Селективным преимуществом этой мутации может быть сильный антиоксидантный эффект МК (который составляет более 60% антиоксидантной способности плазмы). Многие недавние эпидемиологические исследования показали J-образную связь между уровнями МК и сердечно-сосудистым риском. Уровень МК ниже 3 мг/дл может быть опасным из-за потери антиоксидантных свойств МК. Напротив, гиперурикемия связана с усилением воспаления, резистентностью к инсулину, ЭД, агрегацией тромбоцитов, гипертрофией левого желудочка, нарушением артериальной вазодилатации, жесткостью аорты и толщиной интимы-медиа. Однако связь между НС и сердечно-сосудистыми заболеваниями остается спорной, поскольку неясно, является ли НС независимым фактором риска этих заболеваний.

Интервенционные исследования:

Поскольку вышеупомянутые ассоциации не доказывают причинно-следственной связи, несколько авторов разработали интервенционные исследования с целью изменить уровни МК и определить, повлияло ли это на функцию эндотелия и окислительный стресс. Основным ограничением этих исследований является то, что они не смогли развязать влияние синтеза УК, самой УК и активности XOR на продукцию АФК и функцию эндотелия у человека.

Это потому что:

1. сывороточная UA является мощным плазматическим антиоксидантом,
2. но превращение гипоксантина в ксантин и ксантина в UA с помощью XO генерирует внутриклеточные АФК,
3. более того, в эндотелиальных клетках УК снижает биодоступность NO многими способами (блокада и деградация L-аргинина, увеличение продукции супероксидных анионов, ингибирование NOS, снижение экспрессии генов NOS и прямое удаление NO),
4. кроме того, УК образует кристаллы в стенке эндотелия, которые создают провоспалительное и тромботическое состояние, увеличивают пролиферацию гладкомышечных клеток, а также резистентность к инсулину и воспаление в адипоцитах,
5. наконец, что наиболее важно, КСО ингибируется физиологическими уровнями МК (который действует как неконкурентный ингибитор КСО).

Таким образом, настоящий протокол направлен на проверку следующей гипотезы:

1. Экспериментальные вариации МК в сыворотке коррелируют с эндотелиальной функцией и маркерами оксидативного стресса: чрезвычайно низкий уровень после введения уриказы вызывает ЭД и оксидативный стресс,
2. Специфический ингибитор КО (FX) ограничивает неблагоприятные эффекты снижения МК в сыворотке, вызванные введением уриказы, поскольку это будет препятствовать активации КО по принципу обратной связи при низком уровне МК.
3. Эндотелиальная функция и окислительный стресс дополнительно улучшаются при использовании FX по сравнению с плацебо, поскольку первое экспериментальное состояние приводит к блокаде XO,
4. Все эти наблюдения более выражены у гипертоников, чем у пожилых участников, чем у молодых здоровых людей.

Сбор данных

Сбор данных от участников будет осуществляться в информационной форме через форму отчета о конкретном случае. Имена и личные данные пациентов будут храниться в секретном месте или в файле, защищенном паролем. Все данные будут уничтожены по окончании исследования (включая образцы крови и мочи).

статистический анализ

Статистический анализ будет проводиться с использованием SPSS. Базовые характеристики будут сравниваться с использованием t-критерия Стьюдента. Двусторонние повторные измерения ANOVA будут использоваться для обнаружения существенных изменений между сеансами и группами. Статистическая значимость предполагается, когда p <0,05. Размер выборки невозможен из-за отсутствия данных о влиянии острой гипоурикемии. Мы оцениваем минимум 15 участников в каждой группе.

Специальный тест будет использоваться для негауссовых переменных. При необходимости будет использоваться корреляционный тест по результатам первого теста.

Также будут использоваться значения с поправкой на плацебо и сравнения дельты.

Анализы подгрупп будут проводиться для изучения популяции 2 и 3 (зачисленных вместе).