Efeitos do ácido úrico no endotélio e no estresse oxidativo

Os objetivos do protocolo de pesquisa são desvincular claramente os respectivos papéis das vias do ácido úrico (UA) e da xantina oxidorredutase (XOR) na função endotelial e no estresse oxidativo em humanos.

O UA representa o produto final do metabolismo das purinas devido à perda de uricase há 15 milhões de anos em humanos. A vantagem seletiva desta mutação pode ser o forte efeito antioxidante do AU (que representa mais de 60% da capacidade antioxidante plasmática). Muitos estudos epidemiológicos recentes mostraram uma associação em forma de J entre os níveis de AU e o risco cardiovascular. Um nível de AU inferior a 3 mg/dl pode ser prejudicial devido à perda das propriedades antioxidantes do AU. Em contraste, a hiperuricemia está associada a um aumento da inflamação, resistência à insulina, disfunção erétil, agregação plaquetária, hipertrofia do ventrículo esquerdo, comprometimento da vasodilatação arterial, rigidez aórtica e espessamento médio-intimal. No entanto, a associação entre AI e doença cardiovascular permanece controversa porque não está claro se a AI é um fator de risco independente para essas doenças.

Estudos de intervenção:

Como as associações acima mencionadas não provam a causalidade, vários autores desenharam estudos intervencionais com o objetivo de modificar os níveis de AU e determinar se isso afetou a função endotelial e o estresse oxidativo. A principal limitação desses estudos é que eles não conseguiram desvincular os efeitos da síntese do AU, do próprio AU e da atividade do XOR, na produção de ERO e na função endotelial em humanos.

Isto é porque:

1. soro UA é um poderoso antioxidante plasmático,
2. mas a transformação de hipoxantina em xantina e xantina em UA por XO gera ROS intracelular,
3. além disso, nas células endoteliais, o AU reduz a biodisponibilidade de NO de várias maneiras (bloqueio e degradação de L-arginina, aumento da produção de ânion superóxido, inibição de NOS, redução da expressão de genes de NOS e eliminação direta de NO),
4. além disso, o AU forma cristais na parede do endotélio que criam um estado pró-inflamatório e trombótico, aumentam a proliferação das células musculares lisas e também a resistência à insulina e a inflamação nos adipócitos,
5. finalmente, e mais importante, XO é inibido por níveis fisiológicos de UA (que atua como um inibidor de XO não competitivo).

Em resumo, o presente protocolo visa testar a seguinte hipótese:

1. Variações experimentais de AU no soro estão correlacionadas com a função endotelial e marcadores de estresse oxidativo: um nível extremamente baixo após a administração de uricase induz disfunção erétil e estresse oxidativo,
2. Um inibidor específico de XO (FX) limita os efeitos desfavoráveis ​​da redução sérica de UA induzida pela administração de uricase, uma vez que isso dificultará a ativação de feedback de XO por um baixo nível de UA,
3. A função endotelial e o estresse oxidativo são melhorados com FX em comparação com o placebo, porque a primeira condição experimental resulta em um bloqueio XO,
4. Todas essas observações são mais marcantes em pacientes hipertensos do que em participantes mais velhos do que em jovens saudáveis.

Coleção de dados

A coleta de dados dos participantes será feita informaticamente por meio de um formulário de relato de caso. Os nomes e dados pessoais dos pacientes serão mantidos em local sigiloso ou em arquivo protegido por senha. Todos os dados serão destruídos no final do estudo (incluindo amostras de sangue e urina).

Análise estatística

A análise estatística será realizada no SPSS. As características basais serão comparadas usando um teste t de Student. ANOVAs de medidas repetidas bidirecionais serão usadas para detectar mudanças significativas entre sessões e grupos. A significância estatística é assumida quando p é <0,05. O tamanho da amostra não é possível devido à falta de dados do efeito da hipouricemia aguda. Estimamos um mínimo de 15 participantes em cada grupo.

Teste específico será utilizado para variáveis ​​não gaussianas. O teste de correlação será usado se necessário de acordo com os resultados do primeiro teste.

Valores corrigidos pelo placebo e comparações do delta também serão usados.

Análises de subgrupos serão realizadas para o estudo da população 2 e 3 (inscritas juntas).