Effetti dell'acido urico sull'endotelio e sullo stress ossidativo

Gli obiettivi del protocollo di ricerca sono di slegare chiaramente i rispettivi ruoli delle vie dell'acido urico (UA) e della xantina ossidoreduttasi (XOR) sulla funzione endoteliale e sullo stress ossidativo nell'uomo.

L'UA rappresenta il prodotto finale del metabolismo delle purine a causa della perdita di uricase 15 milioni di anni fa negli esseri umani. Il vantaggio selettivo di questa mutazione potrebbe essere il forte effetto antiossidante dell'UA (che rappresenta oltre il 60% della capacità antiossidante plasmatica). Molti recenti studi epidemiologici hanno mostrato un'associazione a forma di J tra i livelli di UA e il rischio cardiovascolare. Un livello di UA inferiore a 3 mg/dl potrebbe essere dannoso a causa della perdita delle proprietà antiossidanti dell'UA. Al contrario, l'iperuricemia è associata ad un aumento dell'infiammazione, dell'insulino-resistenza, della disfunzione erettile, dell'aggregazione piastrinica, dell'ipertrofia del ventricolo sinistro, della compromissione della vasodilatazione arteriosa, della rigidità aortica e dello spessore dell'intima-media. Tuttavia, l'associazione tra UA e malattie cardiovascolari rimane controversa perché non è chiaro se l'UA sia un fattore di rischio indipendente per queste malattie.

Studi interventistici:

Poiché le suddette associazioni non dimostrano la causalità, diversi autori hanno progettato studi interventistici con lo scopo di modificare i livelli di UA e determinare se ciò influenzasse la funzione endoteliale e lo stress ossidativo. Il limite principale di questi studi è che non sono stati in grado di slegare gli effetti della sintesi di UA, dell'UA stessa e dell'attività di XOR, sulla produzione di ROS e sulla funzione endoteliale nell'uomo.

Questo è perché:

1. siero UA è un potente antiossidante plasmatico,
2. ma la trasformazione dell'ipoxantina in xantina e della xantina in UA da parte di XO genera ROS intracellulari,
3. inoltre, nelle cellule endoteliali, l'UA riduce la biodisponibilità di NO in molti modi (blocco e degradazione della L-arginina, aumento della produzione di anione superossido, inibizione di NOS, ridotta espressione dei geni NOS e rimozione diretta di NO),
4. inoltre, l'UA forma cristalli nella parete dell'endotelio che creano uno stato pro-infiammatorio e trombotico, aumentano la proliferazione delle cellule muscolari lisce e anche l'insulino-resistenza e l'infiammazione negli adipociti,
5. infine, e soprattutto, l'XO è inibito dai livelli fisiologici di UA (che agisce come un inibitore XO non competitivo).

In sintesi, il presente protocollo mira a verificare la seguente ipotesi:

1. Le variazioni sieriche sperimentali di UA sono correlate con la funzione endoteliale e i marcatori di stress ossidativo: un livello estremamente basso dopo la somministrazione di uricasi induce ED e stress ossidativo,
2. Uno specifico inibitore XO (FX) limita gli effetti sfavorevoli della riduzione sierica di UA provocata dalla somministrazione di uricasi, poiché ciò ostacolerà l'attivazione di feedback di XO da parte di un basso livello di UA,
3. La funzione endoteliale e lo stress ossidativo sono ulteriormente migliorati con FX rispetto al placebo, perché la prima condizione sperimentale si traduce in un blocco XO,
4. Tutte queste osservazioni sono più marcate nei pazienti ipertesi rispetto ai partecipanti più anziani rispetto ai giovani soggetti sani.

Raccolta dati

La raccolta dei dati dai partecipanti sarà raccolta in modo informatico attraverso un modulo di case report. I nomi ei dati personali dei pazienti saranno conservati in un luogo segreto o in un file protetto da password. Tutti i dati verranno distrutti alla fine dello studio (compresi i campioni di sangue e di urina).

analisi statistica

L'analisi statistica sarà eseguita utilizzando SPSS. Le caratteristiche di base saranno confrontate utilizzando un test t di Student. Verranno utilizzate ANOVA a misure ripetute a due vie per rilevare cambiamenti significativi tra sessioni e gruppi. La significatività statistica è assunta quando p è <0,05. La dimensione del campione non è possibile a causa della mancanza di dati sull'effetto dell'ipouricemia acuta. Stimiamo un minimo di 15 partecipanti in ciascun gruppo.

Verrà utilizzato un test specifico per le variabili non gaussiane. Il test di correlazione sarà utilizzato se necessario in base ai risultati del primo test.

Verranno utilizzati anche valori corretti per il placebo e confronti del delta.

Le analisi dei sottogruppi saranno eseguite per lo studio della popolazione 2 e 3 (arruolate insieme).