Étude pilote pour étudier les voies métaboliques ciblables soutenant le cancer du sein triple négatif

L'une des caractéristiques reconnues des cellules cancéreuses est un métabolisme cellulaire dérégulé, caractérisé par une autonomie métabolique accrue par rapport aux cellules non transformées. Les cellules tumorales affichent généralement une augmentation globale du métabolisme du glucose, associée à une glycolyse aérobie améliorée et à une phosphorylation oxydative réduite, accompagnée d'une exigence d'un taux élevé de synthèse de protéines, de nucléotides et d'acides gras pour fournir les matières premières nécessaires à la division cellulaire. Le 13C-glucose est un traceur isotopique stable non radioactif qui a été largement utilisé in vitro, in vivo et chez des patients dans divers contextes pathologiques pour étudier le métabolisme du glucose, des acides aminés et des lipides, à l'état d'équilibre et après intervention. [1,2-13C] glucose peut fournir des informations supplémentaires sur l'activité de la voie oxydative des pentoses phosphates par rapport à la glycolyse. L'administration intraveineuse de 13C-glucose est une approche pratique et abordable pour analyser la métabolomique des cancers humains dans leurs microenvironnements natifs.

Les dépendances métaboliques des différents sous-types de cancer du sein sont mal connues. Il est important de noter que des analyses approfondies des processus métaboliques in situ utilisés par les cancers du sein triple négatifs (TNBC) à l'aide de perfusions de [1,2-13C]-glucose in vivo de pointe chez des patientes atteintes de TNBC n'ont jamais été effectuées. Dans le TNBC, l'activation oncogénique des voies de signalisation clés entraîne une altération de la programmation métabolique entraînant une dépendance accrue aux nutriments exogènes tels que le glucose et la glutamine. Ces données suggèrent en outre une hypothèse selon laquelle les TNBC pourraient utiliser un mécanisme cellulaire appelé macropinocytose pour ingérer et dégrader l'albumine interstitielle afin d'accumuler de la glutamine. Ce processus peut ensuite être exploité à des fins thérapeutiques grâce à une meilleure absorption par les cellules qui utilisent la macropinocytose pour répondre à leurs besoins métaboliques.

Dans cette étude, l'administration de [1,2-13C]-glucose aux patients atteints de TNBC sera effectuée avant que les patients subissent une biopsie de leur cancer du sein ainsi qu'un prélèvement d'échantillons de sang qui permettra une évaluation approfondie de la glycolyse ainsi que métabolisme des lipides et des acides aminés par Joshua Rabinowitz, PhD, de l'Université de Princeton, expert international en métabolomique du cancer. Les voies RAS et PI3K et d'autres altérations génomiques ainsi que l'état d'activation de la voie seront déterminés par séquençage de nouvelle génération (NGS) et par réseau de protéines en phase inverse (RPPA), et seront corrélés avec les résultats métaboliques, et les deux seront évalués dans le contexte de la réponse des patients à la chimiothérapie préopératoire standard.