Pilotstudie om doelbare metabole routes te onderzoeken die drievoudige negatieve borstkanker in stand houden

Een van de erkende kenmerken van kankercellen is gedereguleerd cellulair metabolisme, gekenmerkt door verbeterde metabolische autonomie in vergelijking met niet-getransformeerde cellen. Tumorcellen vertonen doorgaans een algehele toename van het glucosemetabolisme, geassocieerd met verbeterde aerobe glycolyse en verminderde oxidatieve fosforylering, vergezeld van een vereiste voor een hoge snelheid van eiwit-, nucleotide- en vetzuursynthese om de grondstoffen voor celdeling te leveren. 13C-glucose is een niet-radioactieve stabiele isotooptracer die op grote schaal in vitro, in vivo en bij patiënten in verschillende ziektesituaties wordt gebruikt om het glucose-, aminozuur- en lipidenmetabolisme te bestuderen, in steady state en na interventie. [1,2-13C]-glucose kan aanvullende informatie verschaffen over de activiteit van de oxidatieve pentosefosfaatroute versus glycolyse. Toediening van intraveneuze 13C-glucose is een handige en betaalbare benadering voor het analyseren van de metabolomics van menselijke kankers in hun natuurlijke micro-omgevingen.

De metabole afhankelijkheden van de verschillende subtypes van borstkanker worden slecht begrepen. Belangrijk is dat er nog nooit diepgaande analyses zijn uitgevoerd van de in situ metabole processen die worden gebruikt door triple-negatieve borstkankers (TNBC's) met behulp van de modernste in vivo [1,2-13C] -glucose-infusies bij patiënten met TNBC. In TNBC leidt oncogene activering van belangrijke signaalroutes tot een veranderde metabole programmering, wat resulteert in een grotere afhankelijkheid van exogene voedingsstoffen zoals glucose en glutamine. Deze gegevens suggereren verder een hypothese dat TNBC's een cellulair mechanisme genaamd macropinocytose kunnen gebruiken om interstitiële albumine op te nemen en af ​​​​te breken om glutamine te accumuleren. Dit proces kan vervolgens worden benut voor therapeutisch gewin door verbeterde opname door cellen die macropinocytose gebruiken om aan hun metabolische vereisten te voldoen.

In deze studie zal de toediening van [1,2-13C]-glucose aan patiënten met TNBC worden gedaan voorafgaand aan patiënten die een biopsie van hun borstkanker ondergaan, evenals bloedmonsterafname, wat een grondige evaluatie van glycolyse en vet- en aminozuurmetabolisme door Joshua Rabinowitz, PhD, aan de Princeton University, een internationale expert op het gebied van kankermetabolomica. De RAS- en PI3K-pathway en andere genomische veranderingen, evenals de activatiestatus van de pathway, zullen worden bepaald door next generation sequencing (NGS) en door reverse phase protein array (RPPA), en zullen worden gecorreleerd met de metabolische bevindingen, en beide zullen worden beoordeeld in de context van de reactie van de patiënt op standaard preoperatieve chemotherapie.