Estudo Piloto para Investigar Vias Metabólicas Dirigíveis Sustentando o Câncer de Mama Triplo Negativo

Uma das características reconhecidas das células cancerígenas é o metabolismo celular desregulado, caracterizado por maior autonomia metabólica em comparação com células não transformadas. As células tumorais geralmente exibem um aumento geral no metabolismo da glicose, associado com glicólise aeróbica aumentada e fosforilação oxidativa diminuída, acompanhada por uma necessidade de uma alta taxa de síntese de proteínas, nucleotídeos e ácidos graxos para fornecer as matérias-primas para a divisão celular. A 13C-glicose é um isótopo estável não radioativo que tem sido amplamente utilizado in vitro, in vivo e em pacientes em uma variedade de condições de doença para estudar glicose, aminoácidos e metabolismo lipídico, em estado estacionário e após intervenção. A glicose [1,2-13C] pode fornecer informações adicionais sobre a atividade da via das pentoses fosfato oxidativa versus glicólise. A administração intravenosa de 13C-glicose é uma abordagem conveniente e acessível para analisar a metabolômica de cânceres humanos em seus microambientes nativos.

As dependências metabólicas dos vários subtipos de câncer de mama são pouco compreendidas. É importante ressaltar que nunca foram feitas análises aprofundadas dos processos metabólicos in situ utilizados por cânceres de mama triplo-negativos (TNBCs) usando infusões de glicose [1,2-13C] in vivo de última geração em pacientes com TNBC. No TNBC, a ativação oncogênica das principais vias de sinalização leva a uma programação metabólica alterada, resultando em um aumento da dependência de nutrientes exógenos, como glicose e glutamina. Esses dados sugerem ainda uma hipótese de que os TNBCs podem empregar um mecanismo celular chamado macropinocitose para ingerir e degradar a albumina intersticial para acumular glutamina. Este processo pode então ser explorado para ganho terapêutico por meio de captação aprimorada por células que utilizam macropinocitose para atender às suas necessidades metabólicas.

Neste estudo, a administração de [1,2-13C]-glicose a pacientes com TNBC será feita antes de os pacientes serem submetidos a uma biópsia de câncer de mama, bem como a coleta de amostra de sangue que permitirá uma avaliação aprofundada da glicólise, bem como metabolismo de lipídios e aminoácidos por Joshua Rabinowitz, PhD, da Universidade de Princeton, especialista internacional em metabolômica do câncer. A via RAS e PI3K e outras alterações genômicas, bem como o status de ativação da via serão determinados por sequenciamento de próxima geração (NGS) e por reverse phase protein array (RPPA), e serão correlacionados com os achados metabólicos, e ambos serão avaliados no contexto da resposta dos pacientes à quimioterapia pré-operatória padrão.