Pilotundersøgelse for at undersøge målrettede metaboliske veje, der opretholder tredobbelt negativ brystkræft

Et af de anerkendte kendetegn ved kræftceller er dereguleret cellulær metabolisme, karakteriseret ved øget metabolisk autonomi sammenlignet med ikke-transformerede celler. Tumorceller udviser typisk en samlet stigning i glukosemetabolisme, forbundet med forbedret aerob glykolyse og nedsat oxidativ fosforylering, ledsaget af et krav om en høj hastighed af protein-, nukleotid- og fedtsyresyntese for at tilvejebringe råmaterialerne til celledeling. 13C-glucose er et ikke-radioaktivt stabilt isotopsporstof, der er blevet brugt i vid udstrækning in vitro, in vivo og hos patienter i en række forskellige sygdomsmiljøer for at studere glucose, aminosyrer og lipidmetabolisme, ved steady state og efter intervention. [1,2-13C] glucose kan give yderligere information om aktiviteten af ​​den oxidative pentosephosphatvej versus glykolyse. Administration af intravenøs 13C-glucose er en bekvem og overkommelig tilgang til at analysere metabolomikken af ​​humane kræftformer i deres oprindelige mikromiljøer.

De metaboliske afhængigheder af de forskellige undertyper af brystkræft er dårligt forstået. Det er vigtigt, at dybdegående analyser af de in situ metaboliske processer, der anvendes af triple-negative brystcancer (TNBC'er) ved hjælp af state-of-the-art in vivo [1,2-13C]-glucose-infusioner hos patienter med TNBC, er aldrig blevet udført. I TNBC fører onkogen aktivering af vigtige signalveje til ændret metabolisk programmering, hvilket resulterer i en øget afhængighed af eksogene næringsstoffer såsom glucose og glutamin. Disse data tyder yderligere på en hypotese om, at TNBC'er kan anvende en cellulær mekanisme kaldet makropinocytose til at indtage og nedbryde interstitielt albumin for at akkumulere glutamin. Denne proces kan derefter udnyttes til terapeutisk gevinst gennem øget optagelse af celler, der anvender makropinocytose til at opfylde deres metaboliske behov.

I denne undersøgelse vil administration af [1,2-13C]-glukose til patienter med TNBC ske forud for patienter, der gennemgår en biopsi af deres brystkræft, samt blodprøvetagning, som vil muliggøre en dybdegående evaluering af glykolyse samt lipid- og aminosyremetabolisme af Joshua Rabinowitz, PhD, ved Princeton University, som er en international ekspert i cancermetabolomik. RAS- og PI3K-pathway og andre genomiske ændringer samt pathway-aktiveringsstatus vil blive bestemt af næste generations sekventering (NGS) og af reverse phase protein array (RPPA), og vil blive korreleret med de metaboliske fund, og begge vil blive vurderet i sammenhæng med patienternes respons på standard præoperativ kemoterapi.