Pilotstudie för att undersöka målbara metaboliska vägar som upprätthåller trippelnegativ bröstcancer

Ett av de erkända kännetecknen för cancerceller är avreglerad cellulär metabolism, kännetecknad av förbättrad metabolisk autonomi jämfört med icke-transformerade celler. Tumörceller uppvisar vanligtvis en övergripande ökning av glukosmetabolism, associerad med förbättrad aerob glykolys och minskad oxidativ fosforylering, åtföljd av ett krav på en hög hastighet av protein-, nukleotid- och fettsyrasyntes för att tillhandahålla råmaterialen för celldelning. 13C-glukos är ett icke-radioaktivt stabilt isotopspårämne som har använts i stor utsträckning in vitro, in vivo och hos patienter i en mängd olika sjukdomsmiljöer för att studera glukos, aminosyra och lipidmetabolism, vid steady state och efter intervention. [1,2-13C]-glukos kan ge ytterligare information om aktiviteten hos den oxidativa pentosfosfatvägen kontra glykolys. Administrering av intravenös 13C-glukos är ett bekvämt och prisvärt tillvägagångssätt för att analysera metabolomiken hos mänskliga cancerformer i deras inhemska mikromiljöer.

De metaboliska beroenden av de olika subtyperna av bröstcancer är dåligt förstådda. Viktigt är att djupgående analyser av in situ metaboliska processer som används av trippelnegativa bröstcancer (TNBC) med användning av toppmoderna in vivo [1,2-13C]-glukosinfusioner hos patienter med TNBC har aldrig gjorts. I TNBC leder onkogen aktivering av viktiga signalvägar till förändrad metabolisk programmering vilket resulterar i ett ökat beroende av exogena näringsämnen som glukos och glutamin. Dessa data antyder vidare en hypotes att TNBC kan använda en cellulär mekanism som kallas makropinocytos för att inta och bryta ner interstitiellt albumin för att ackumulera glutamin. Denna process kan sedan utnyttjas för terapeutisk vinning genom förbättrat upptag av celler som använder makropinocytos för att möta sina metaboliska krav.

I denna studie kommer administrering av [1,2-13C]-glukos till patienter med TNBC att göras innan patienter som genomgår en biopsi av sin bröstcancer samt blodprovssamling som kommer att möjliggöra en djupgående utvärdering av glykolysen samt lipid- och aminosyrametabolism av Joshua Rabinowitz, PhD, vid Princeton University som är en internationell expert på cancermetabolomik. RAS- och PI3K-vägar och andra genomiska förändringar samt aktiveringsstatus kommer att bestämmas av nästa generations sekvensering (NGS) och genom omvänd fasproteinmatris (RPPA), och kommer att korreleras med de metaboliska fynden, och båda kommer att bedömas i kontext av patienternas svar på standard preoperativ kemoterapi.