Pilotní studie k prozkoumání cílitelných metabolických cest udržujících trojitý negativní karcinom prsu

Jedním z uznávaných znaků rakovinných buněk je deregulovaný buněčný metabolismus, charakterizovaný zvýšenou metabolickou autonomií ve srovnání s netransformovanými buňkami. Nádorové buňky typicky vykazují celkové zvýšení metabolismu glukózy, spojené se zvýšenou aerobní glykolýzou a sníženou oxidativní fosforylací, doprovázené požadavkem na vysokou rychlost syntézy proteinů, nukleotidů a mastných kyselin, které poskytují suroviny pro buněčné dělení. 13C-glukóza je neradioaktivní stabilní izotopový indikátor, který byl široce používán in vitro, in vivo a u pacientů s různými onemocněními ke studiu metabolismu glukózy, aminokyselin a lipidů v ustáleném stavu a po intervenci. [1,2-13C] glukóza může poskytnout další informace o aktivitě oxidativní pentózofosfátové dráhy oproti glykolýze. Intravenózní podání 13C-glukózy je pohodlný a cenově dostupný přístup k analýze metabolomiky lidských rakovin v jejich nativních mikroprostředích.

Metabolické závislosti různých podtypů rakoviny prsu jsou špatně pochopeny. Důležité je, že hloubkové analýzy in situ metabolických procesů využívaných u triple-negativních karcinomů prsu (TNBC) za použití nejmodernějších in vivo in vivo [1,2-13C]-glukózových infuzí u pacientů s TNBC nebyly nikdy provedeny. U TNBC vede onkogenní aktivace klíčových signálních drah ke změněnému metabolickému programování, což má za následek zvýšenou závislost na exogenních živinách, jako je glukóza a glutamin. Tato data dále naznačují hypotézu, že TNBC mohou využívat buněčný mechanismus nazývaný makropinocytóza k požití a degradaci intersticiálního albuminu za účelem akumulace glutaminu. Tento proces pak může být využit pro terapeutický zisk prostřednictvím zvýšeného příjmu buňkami, které využívají makropinocytózu ke splnění svých metabolických požadavků.

V této studii bude podávání [1,2-13C]-glukózy pacientům s TNBC provedeno před tím, než pacienti podstoupí biopsii rakoviny prsu, stejně jako odběr vzorků krve, což umožní hloubkové vyhodnocení glykolýzy i metabolismus lipidů a aminokyselin od Joshuy Rabinowitze, PhD z Princetonské univerzity, který je mezinárodním odborníkem na metabolomiku rakoviny. Dráha RAS a PI3K a další genomové změny, jakož i stav aktivace dráhy budou určeny sekvenováním nové generace (NGS) a proteinovým polem s reverzní fází (RPPA) a budou korelovány s metabolickými nálezy a obě budou posouzeny v kontextu odpovědi pacientů na standardní předoperační chemoterapii.