Pilotstudie zur Untersuchung zielgerichteter Stoffwechselwege, die dreifach negativen Brustkrebs fördern

Eines der anerkannten Kennzeichen von Krebszellen ist der deregulierte Zellstoffwechsel, der durch eine verbesserte metabolische Autonomie im Vergleich zu nicht transformierten Zellen gekennzeichnet ist. Tumorzellen zeigen typischerweise einen allgemeinen Anstieg des Glukosestoffwechsels, der mit einer verstärkten aeroben Glykolyse und einer verringerten oxidativen Phosphorylierung verbunden ist, begleitet von einem Bedarf an einer hohen Rate an Protein-, Nukleotid- und Fettsäuresynthese, um die Rohmaterialien für die Zellteilung bereitzustellen. 13C-Glucose ist ein nicht radioaktiver Tracer mit stabilen Isotopen, der in vitro, in vivo und bei Patienten mit einer Vielzahl von Krankheitsbildern weit verbreitet ist, um den Glukose-, Aminosäure- und Lipidstoffwechsel im Steady-State und nach Eingriffen zu untersuchen. [1,2-13C]-Glukose kann zusätzliche Informationen über die Aktivität des oxidativen Pentosephosphatwegs gegenüber der Glykolyse liefern. Die Verabreichung von intravenöser 13C-Glucose ist ein bequemer und erschwinglicher Ansatz zur Analyse der Metabolomik menschlicher Krebsarten in ihrer nativen Mikroumgebung.

Die metabolischen Abhängigkeiten der verschiedenen Brustkrebs-Subtypen sind kaum verstanden. Wichtig ist, dass noch nie eingehende Analysen der in situ-Stoffwechselprozesse durchgeführt wurden, die von dreifach negativen Brustkrebsarten (TNBCs) unter Verwendung modernster in vivo [1,2-13C]-Glucose-Infusionen bei Patienten mit TNBC genutzt werden. Bei TNBC führt die onkogene Aktivierung wichtiger Signalwege zu einer veränderten metabolischen Programmierung, die zu einer erhöhten Abhängigkeit von exogenen Nährstoffen wie Glukose und Glutamin führt. Diese Daten legen ferner eine Hypothese nahe, dass TNBCs einen zellulären Mechanismus namens Makropinozytose verwenden könnten, um interstitielles Albumin aufzunehmen und abzubauen, um Glutamin zu akkumulieren. Dieser Prozess kann dann durch verbesserte Aufnahme durch Zellen, die Makropinozytose nutzen, um ihren metabolischen Bedarf zu decken, für therapeutische Zwecke ausgenutzt werden.

In dieser Studie wird die Verabreichung von [1,2-13C]-Glucose an Patienten mit TNBC durchgeführt, bevor sich die Patienten einer Biopsie ihres Brustkrebses sowie einer Blutprobenentnahme unterziehen, die eine eingehende Bewertung der Glykolyse sowie ermöglichen wird Lipid- und Aminosäurestoffwechsel von Joshua Rabinowitz, PhD, an der Princeton University, einem internationalen Experten für Krebsmetabolomik. Der RAS- und PI3K-Signalweg und andere genomische Veränderungen sowie der Aktivierungsstatus des Signalwegs werden durch Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) und durch Reverse-Phase-Protein-Array (RPPA) bestimmt und mit den Stoffwechselbefunden korreliert, und beide werden im bewertet Kontext des Ansprechens der Patienten auf eine präoperative Standard-Chemotherapie.