Avélumab en tant que traitement néoadjuvant chez les sujets atteints de cancers de la vessie invasifs du muscle urothélial (essai AURA) (AURA)

Critères généraux d'inclusion :

1. Âge ≥ 18 ans
2. Doit avoir un carcinome urothélial invasif musculaire confirmé histologiquement (carcinome à cellules transitionnelles) ou un carcinome urothélial avec histologie mixte de la vessie, du bassinet du rein ou des uretères. Stade autorisé : T2, T3 ou T4a. Le stade T est basé sur la norme de soins de résection transurétrale de l'échantillon de tumeur de la vessie (TURBT)
3. Les patients peuvent avoir une maladie ganglionnaire (Nx, N0, N1 ou N2) à l'imagerie, mais il ne doit y avoir aucun signe de métastases à distance (M0)
4. Statut de performance 0 ou 1 sur l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
5. Être un candidat médicalement approprié pour la chirurgie tel que déterminé par un urologue traitant

6. Fonction adéquate de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥1500/µL ou 1,5x109/L
   • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
   • Plaquettes ≥100000/µL ou 100x109/L 7)

7. Fonction hépatique adéquate telle que définie ci-dessous :

   • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN. En cas de syndrome de Gilbert connu < 3xUNL est autorisé
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN
8. Test de grossesse sérique (pour les sujets en âge de procréer) négatif dans les 7 jours précédant l'administration du traitement à l'étude.
9. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace avant l'entrée dans l'étude, pendant le déroulement de l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière administration du traitement à l'étude. Les hommes ayant un partenaire potentiel de procréation doivent accepter d'utiliser un préservatif au cours de cette étude et jusqu'à 6 mois après la dernière administration du traitement à l'étude.
10. Achèvement de toutes les procédures de dépistage nécessaires dans les 28 jours précédant le traitement.
11. Disponibilité de matériel biologique pour les activités de criblage et/ou de recherche translationnelle

12. Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé obtenu avant toute procédure liée à l'étude.

    Critères spécifiques à la cohorte éligible au cisplatine :

13. Débit de filtration glomérulaire (DFG) ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (ou la méthode standard institutionnelle locale) et
14. Neuropathie périphérique ≤ grade 1 et
15. Malentendant ≤ grade 1 et

16. Fonction cardiaque adéquate (Fraction d'éjection ventriculaire gauche FEVG ≥ 55 %) par balayage MUGA (Multiple-Gated Acquisition) ou échocardiographie

    Critères spécifiques à la cohorte inéligible au cisplatine (si l'un des critères suivants) :

17. Débit de filtration glomérulaire (DFG) ou clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault (ou la méthode standard institutionnelle locale) ou
18. Neuropathie périphérique ≥ grade 2 ou

19. Malentendant ≥ grade 2

    Critère d'inclusion spécifique à la France :

20. Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale

Critère d'exclusion:

Les sujets répondant à l'un des critères suivants ne sont pas éligibles pour cette étude :

1. Maladie métastatique (M1)
2. A déjà reçu une chimiothérapie systémique, une thérapie ciblée par petites molécules ou une radiothérapie pour un carcinome urothélial
3. Traitement antérieur avec un médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle
4. Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, SAUF pour ce qui suit : a. stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire); b. Corticoïdes systémiques à doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ; c. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
5. A une maladie auto-immune active qui pourrait s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant. Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis ou de maladies hypo ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
6. A déjà subi une transplantation d'organe, y compris une allogreffe de cellules souches.
7. A une infection active nécessitant un traitement systémique
8. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de syndrome d'immunodéficience acquise connu.
9. A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC est détecté)
10. A reçu la vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose d'avelumab et pendant les essais est interdite, sauf pour l'administration de vaccins inactivés tels que le vaccin antigrippal.
11. Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude
12. Antécédents de cancer invasif antérieur dans les 2 ans (à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus, d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde, d'un cancer localisé de la prostate ou d'un carcinome canalaire in situ)
13. Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3)
14. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ Classe II de la classification de la New York Heart Association ), ou une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments."
15. Femmes enceintes et/ou allaitantes.
16. Sujet présentant une affection médicale, neuropsychiatrique ou chirurgicale importante, actuellement non contrôlée par un traitement, qui, de l'avis de l'investigateur principal, peut interférer avec l'achèvement de l'étude.
17. Toxicité persistante liée à un traitement antérieur (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1) ; cependant, une alopécie, une neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou un autre grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables.

18. Autres affections médicales chroniques aiguës graves, y compris la colite immunitaire, la maladie intestinale inflammatoire, la pneumonite immunitaire, la fibrose pulmonaire ou les affections psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.

    Critère d'exclusion spécifique à la France :

19. Personnes vulnérables au sens de l'article L.1121-6 du CSP, majeures faisant l'objet d'une mesure de protection légale ou incapables d'exprimer leur consentement au sens de l'article L.1121-8 du CSP.