Avelumab jako neoadjuvantní terapie u pacientů s uroteliálním svalovým invazivním karcinomem močového měchýře (zkouška AURA) (AURA)

Obecná kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let
2. Musí mít histologicky potvrzený svalový invazivní uroteliální karcinom (karcinom z přechodných buněk) nebo uroteliální karcinom se smíšenou histologií močového měchýře, ledvinné pánvičky nebo močovodů. Povolený stupeň: T2, T3 nebo T4a. T stadium je založeno na standardní péči transuretrální resekce vzorku tumoru močového měchýře (TURBT).
3. Pacienti mohou mít onemocnění uzlin (Nx, N0, N1 nebo N2) při zobrazení, ale nesmí existovat žádné známky vzdálených metastáz (M0)
4. Stav výkonnosti 0 nebo 1 ve východní kooperativní onkologické skupině (ECOG).
5. Být lékařsky vhodným kandidátem na operaci, jak určí ošetřující urolog

6. Adekvátní funkce kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥1500/µL nebo 1,5x109/L
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   • Krevní destičky ≥100000/µL nebo 100x109/L 7)

7. Přiměřená funkce jater, jak je definováno níže:

   • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN. V případě známého Gilbertova syndromu je povolena < 3xUNL
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
8. Sérový těhotenský test (u jedinců ve fertilním věku) negativní během 7 dnů před podáním studijní léčby.
9. Ženy ve fertilním věku musí před vstupem do studie, v průběhu studie a až 6 měsíců po posledním podání studijní léčby souhlasit s používáním jedné vysoce účinné metody antikoncepce. Muži s partnerkou ve fertilním věku musí souhlasit s používáním kondomu v průběhu této studie a až 6 měsíců po posledním podání studijní léčby.
10. Dokončení všech nezbytných screeningových procedur do 28 dnů před léčbou.
11. Dostupnost biologického materiálu pro screeningové a/nebo translační výzkumné činnosti

12. Formulář podepsaného informovaného souhlasu (ICF) získaný před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií.

    Specifická kritéria pro kohortu vhodnou pro cisplatinu:

13. Glomerulární filtrace (GFR) nebo clearance kreatininu≥ 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody) a
14. Periferní neuropatie ≤ 1. stupně a
15. Sluchové postižení ≤ stupeň 1 a

16. Adekvátní srdeční funkce (Ejekční frakce levé komory LVEF ≥ 55 %) pomocí skenování MUGA (Multiple-Gated Acquisition) nebo echokardiografie

    Specifická kritéria pro kohortu nezpůsobilou pro cisplatinu (pokud některé z následujících kritérií):

17. Glomerulární filtrace (GFR) nebo clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metoda) nebo
18. Periferní neuropatie ≥ 2. stupně nebo

19. Sluchové postižení ≥ 2. stupně

    Kritérium zahrnutí specifické pro Francii:

20. Pacienti musí být zapojeni do systému sociálního zabezpečení

Kritéria vyloučení:

Subjekty splňující jedno z následujících kritérií nejsou způsobilé pro tuto studii:

1. Metastatické onemocnění (M1)
2. Prodělal předchozí systémovou chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radioterapii uroteliálního karcinomu
3. Předchozí léčba léčivem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo na kontrolní body
4. Současné užívání imunosupresivní medikace, S VÝJIMKOU: a. intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce); b. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu; C. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
5. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit při podávání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo onemocněním hypo- či hypertyreózy nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.
6. Prodělal předchozí transplantaci orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
7. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
8. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience.
9. Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA)
10. Byl očkován do 4 týdnů od první dávky avelumabu a během studií je zakázán s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín, jako je vakcína proti chřipce.
11. se v současné době účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení během 28 dnů před registrací studie
12. Anamnéza předchozí invazivní malignity do 2 let (s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu in situ děložního čípku, bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty nebo duktálního karcinomu in situ)
13. Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho lékových formách, včetně známých závažných hypersenzitivních reakcí na monoklonální protilátky (NCI CTCAE v4.03 stupeň ≥ 3)
14. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace New York Heart Association ), nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky."
15. Těhotné a/nebo kojící ženy.
16. Subjekt se závažným zdravotním, neuropsychiatrickým nebo chirurgickým stavem, v současnosti nekontrolovaným léčbou, který podle názoru hlavního výzkumníka může narušovat dokončení studie.
17. Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (NCI CTCAE v. 4.03 stupeň >1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤2 nebo jiný stupeň ≤2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné.

18. Jiné závažné akutní chronické zdravotní stavy včetně imunitní kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, imunitní pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.

    Kritérium vyloučení specifické pro Francii:

19. Zranitelné osoby podle čl. L.1121-6 CSP, zletilé osoby, na které se vztahuje opatření právní ochrany nebo nemohou vyjádřit svůj souhlas podle čl. L.1121-8 CSP.