Avelumab als neoadjuvante Therapie bei Patienten mit invasivem Blasenkrebs im Urothelmuskel (AURA-Studie) (AURA)

Allgemeine Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre alt
2. Muss histologisch bestätigtes muskelinvasives Urothelkarzinom (Übergangszellkarzinom) oder Urothelkarzinom mit gemischter Histologie der Blase, des Nierenbeckens oder der Harnleiter haben. Stufe erlaubt: T2, T3 oder T4a. Das T-Stadium basiert auf der Standardprobe der transurethralen Resektion des Blasentumors (TURBT).
3. Die Patienten können eine Knotenerkrankung (Nx, N0, N1 oder N2) bei der Bildaufnahme haben, aber es dürfen keine Hinweise auf Fernmetastasen (M0) vorliegen.
4. Leistungsstatus 0 oder 1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
5. Ein medizinisch geeigneter Kandidat für eine Operation sein, wie von einem behandelnden Urologen festgestellt

6. Angemessene Knochenmarkfunktion wie unten definiert:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥1500/µL oder 1,5x109/L
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   • Blutplättchen ≥100000/µL oder 100x109/L 7)

7. Angemessene Leberfunktion wie unten definiert:

   • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN. Bei bekanntem Gilbert-Syndrom ist < 3xUNL erlaubt
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
8. Serum-Schwangerschaftstest (für Probanden im gebärfähigen Alter) innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments negativ.
9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode vor Beginn der Studie, während des Verlaufs der Studie und bis zu 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments zustimmen. Männer mit potentiellem Partner im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während des Verlaufs dieser Studie und bis zu 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments Kondome zu verwenden.
10. Abschluss aller erforderlichen Screening-Verfahren innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung.
11. Verfügbarkeit von biologischem Material für Screening- und/oder translationale Forschungsaktivitäten

12. Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF), die vor jedem studienbezogenen Verfahren eingeholt wurde.

    Für Cisplatin geeignete kohortenspezifische Kriterien:

13. Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder lokaler institutioneller Standardmethode) und
14. Periphere Neuropathie ≤ Grad 1 und
15. Schwerhörigkeit ≤ Grad 1 und

16. Angemessene Herzfunktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion LVEF ≥ 55 %) durch MUGA-Scan (Multiple-Gated Acquisition) oder Echokardiographie

    Cisplatin nicht förderfähige kohortenspezifische Kriterien (wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft):

17. Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) oder Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder lokaler institutioneller Standardmethode) oder
18. Periphere Neuropathie ≥ Grad 2 oder

19. Schwerhörigkeit ≥ Grad 2

    Einschlusskriterium spezifisch für Frankreich:

20. Patienten müssen einem Sozialversicherungssystem angeschlossen sein

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind für diese Studie nicht geeignet:

1. Metastasierte Erkrankung (M1)
2. Hatte eine vorherige systemische Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie für Urothelkarzinom
3. Vorherige Behandlung mit einem Medikament, das speziell auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielt
4. Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER für Folgendes: a. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion); b. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; c. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
5. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel erhalten wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet.
6. Hatte eine frühere Organtransplantation, einschließlich einer allogenen Stammzelltransplantation.
7. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
8. Hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom.
9. Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA wird nachgewiesen)
10. Hat eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis erhalten und während der Studien ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen wie Influenza-Impfstoff.
11. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder innerhalb von 28 Tagen vor der Studienregistrierung ein Prüfgerät verwendet
12. Vorgeschichte eines invasiven Malignoms innerhalb von 2 Jahren (Ausnahme: adäquat behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs oder duktales Carcinoma in situ)
13. Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v4.03 Grad ≥ 3)
14. Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class II ) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern."
15. Schwangere und/oder stillende Frauen.
16. Proband mit einem signifikanten medizinischen, neuropsychiatrischen oder chirurgischen Zustand, der derzeit durch die Behandlung nicht kontrolliert werden kann und nach Ansicht des Hauptprüfarztes den Abschluss der Studie beeinträchtigen kann.
17. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Grad >1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤2 oder anderer Grad ≤2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.

18. Andere schwere akute chronische Erkrankungen, einschließlich Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankungen, Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung der Studienbehandlung verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.

    Ausschlusskriterium spezifisch für Frankreich:

19. Gefährdete Personen gemäß Artikel L.1121-6 des CSP, Erwachsene, die Gegenstand einer gesetzlichen Schutzmaßnahme sind oder ihre Zustimmung gemäß Artikel L.1121-8 des CSP nicht ausdrücken können.