Avelumabe como Terapia Neoadjuvante em Indivíduos com Câncer de Bexiga Invasivo do Músculo Urotelial (AURA Trial) (AURA)

Critérios Gerais de Inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos
2. Deve ter carcinoma urotelial invasivo muscular confirmado histologicamente (carcinoma de células transicionais) ou carcinoma urotelial com histologia mista da bexiga, pelve renal ou ureteres. Fase permitida: T2, T3 ou T4a. O estágio T é baseado no padrão de tratamento da amostra de ressecção transuretral do tumor da bexiga (TURBT)
3. Os pacientes podem ter doença nodal (Nx, N0, N1 ou N2) na imagem, mas não deve haver evidência de metástases distantes (M0)
4. Status de desempenho 0 ou 1 no Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
5. Ser um candidato clinicamente adequado para cirurgia, conforme determinado por um urologista assistente

6. Função adequada da medula óssea conforme definido abaixo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/µL ou 1,5x109/L
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • Plaquetas ≥100000/µL ou 100x109/L 7)

7. Função hepática adequada conforme definido abaixo:

   • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN. Em caso de síndrome de Gilbert conhecida < 3xUNL é permitido
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN
8. Teste de gravidez sérico (para indivíduos com potencial para engravidar) negativo dentro de 7 dias antes da administração do tratamento do estudo.
9. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz antes da entrada no estudo, durante o curso do estudo e até 6 meses após a última administração do tratamento do estudo. Homens com parceiras em potencial para engravidar devem concordar em usar preservativo durante o estudo e até 6 meses após a última administração do tratamento do estudo.
10. Conclusão de todos os procedimentos de triagem necessários dentro de 28 dias antes do tratamento.
11. Disponibilidade de material biológico para triagem e/ou atividades de pesquisa translacional

12. Formulário de Consentimento Informado assinado (TCLE) obtido antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo.

    Critérios específicos de coorte elegíveis para cisplatina:

13. Taxa de filtração glomerular (GFR) ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local) e
14. Neuropatia periférica ≤ grau 1 e
15. Deficiência auditiva ≤ grau 1 e

16. Função cardíaca adequada (fração de ejeção do ventrículo esquerdo LVEF ≥ 55%) por MUGA (Multiple-Gated Acquisition) ou ecocardiografia

    Critérios específicos de coorte inelegíveis para cisplatina (se algum dos seguintes critérios):

17. Taxa de filtração glomerular (GFR) ou depuração de creatinina ≥ 30mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local) ou
18. Neuropatia periférica ≥ grau 2 ou

19. Deficiência auditiva ≥ grau 2

    Critério de inclusão específico para a França:

20. Os pacientes devem estar filiados a um sistema de segurança social

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atendem a um dos seguintes critérios não são elegíveis para este estudo:

1. Doença metastática (M1)
2. Teve quimioterapia sistêmica anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia para carcinoma urotelial
3. Tratamento prévio com medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint
4. Uso atual de medicação imunossupressora, EXCETO: a. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); b. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; c. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
5. Tem uma doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
6. Teve um transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
7. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
8. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida.
9. Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA é detectado)
10. Recebeu a vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe e durante os ensaios é proibida, exceto para a administração de vacinas inativadas, como a vacina contra influenza.
11. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 28 dias antes do registro do estudo
12. História de malignidade invasiva prévia dentro de 2 anos (exceto carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado ou carcinoma ductal in situ)
13. Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto experimental ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v4.03 Grau ≥ 3)
14. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classification Classe II ), ou arritmia cardíaca grave que requer medicação."
15. Mulheres grávidas e/ou lactantes.
16. Indivíduo com uma condição médica, neuropsiquiátrica ou cirúrgica significativa, atualmente não controlada pelo tratamento, que, na opinião do investigador principal, pode interferir na conclusão do estudo.
17. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v. 4.03 Grau >1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial de Grau ≤2 ou outro Grau ≤2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador é aceitável.

18. Outras condições médicas crônicas agudas graves, incluindo colite imune, doença inflamatória intestinal, pneumonite imune, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.

    Critério de exclusão específico para a França:

19. Pessoas vulneráveis ​​de acordo com o artigo L.1121-6 do CSP, adultos que sejam objeto de medida de proteção legal ou incapazes de expressar o seu consentimento de acordo com o artigo L.1121-8 do CSP.