Awelumab jako terapia neoadjuwantowa u pacjentów z inwazyjnym rakiem pęcherza moczowego naciekającym mięśnie urotelialne (badanie AURA) (AURA)

Ogólne kryteria włączenia:

1. Wiek ≥ 18 lat
2. Musi mieć potwierdzony histologicznie rak urotelialny naciekający mięśnie (rak przejściowokomórkowy) lub rak urotelialny z mieszaną histologią pęcherza moczowego, miedniczek nerkowych lub moczowodów. Etap dozwolony: T2, T3 lub T4a. Stopień T opiera się na standardowym postępowaniu przezcewkowej resekcji guza pęcherza moczowego (TURBT).
3. Pacjenci mogą mieć chorobę węzłów chłonnych (Nx, N0, N1 lub N2) w obrazowaniu, ale nie może być dowodów na obecność przerzutów odległych (M0)
4. Stan sprawności 0 lub 1 we Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
5. Być medycznie odpowiednim kandydatem do operacji, zgodnie z ustaleniami urologa prowadzącego

6. Odpowiednia czynność szpiku kostnego zdefiniowana poniżej:

   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500/µl lub 1,5x109/l
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
   • Płytki krwi ≥100000/µL lub 100x109/L 7)

7. Odpowiednia czynność wątroby, jak zdefiniowano poniżej:

   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN. W przypadku rozpoznanego zespołu Gilberta dopuszcza się < 3xUNL
   • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x GGN
8. Wynik testu ciążowego z surowicy (u pacjentek w wieku rozrodczym) ujemny w ciągu 7 dni przed podaniem badanego leku.
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji przed przystąpieniem do badania, w trakcie badania i do 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Mężczyźni, których partnerka może zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatywy w trakcie tego badania i do 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.
10. Zakończenie wszystkich niezbędnych procedur przesiewowych w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia.
11. Dostępność materiału biologicznego do badań przesiewowych i/lub translacyjnych

12. Podpisany formularz świadomej zgody (ICF) uzyskany przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem.

    Kryteria specyficzne dla kohorty kwalifikującej się do cisplatyny:

13. Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta (lub lokalną standardową metodą instytucjonalną) oraz
14. Neuropatia obwodowa ≤ stopnia 1 i
15. Upośledzenie słuchu ≤ stopień 1 i

16. Odpowiednia czynność serca (frakcja wyrzutowa lewej komory LVEF ≥ 55%) na podstawie badania MUGA (Multiple-Gated Acquisition) lub echokardiografii

    Kryteria specyficzne dla kohorty niekwalifikującej się do cisplatyny (jeśli którekolwiek z poniższych kryteriów):

17. Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) lub klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta (lub lokalną standardową metodą instytucjonalną) lub
18. Neuropatia obwodowa ≥ stopnia 2 lub

19. Upośledzenie słuchu ≥ stopień 2

    Kryterium włączenia specyficzne dla Francji:

20. Pacjenci muszą być objęci systemem ubezpieczeń społecznych

Kryteria wyłączenia:

Osoby spełniające jedno z poniższych kryteriów nie kwalifikują się do tego badania:

1. Choroba przerzutowa (M1)
2. Miał wcześniej systemową chemioterapię, celowaną terapię drobnocząsteczkową lub radioterapię raka urotelialnego
3. Wcześniejsze leczenie lekiem ukierunkowanym specyficznie na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych
4. Bieżące stosowanie leków immunosupresyjnych, Z WYJĄTKIEM: a. donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcie steroidu (np. wstrzyknięcie dostawowe); b. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne; c. Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
5. Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.
6. Miał wcześniej przeszczep narządu, w tym allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
7. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
8. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znany zespół nabytego niedoboru odporności.
9. Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA)
10. Otrzymał szczepienie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki awelumabu i podczas badań jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych, takich jak szczepionka przeciw grypie.
11. Obecnie uczestniczy lub brała udział w badaniu badanego czynnika lub korzystała z eksperymentalnego urządzenia w ciągu 28 dni przed rejestracją badania
12. Historia wcześniejszego inwazyjnego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, miejscowego raka gruczołu krokowego lub raka przewodowego in situ)
13. Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v4.03)
14. Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasa II wg klasyfikacji New York Heart Association) ) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia”.
15. Kobiety w ciąży i/lub karmiące piersią.
16. Uczestnik z istotnym stanem medycznym, neuropsychiatrycznym lub chirurgicznym, obecnie niekontrolowany przez leczenie, który w opinii głównego badacza może przeszkodzić w ukończeniu badania.
17. utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią (NCI CTCAE v. 4.03 Stopień >1); jednakże łysienie, neuropatia czuciowa stopnia ≤2 lub innego stopnia ≤2 niestanowiące zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza są dopuszczalne.

18. Inne ciężkie ostre przewlekłe schorzenia, w tym immunologiczne zapalenie jelita grubego, nieswoiste zapalenie jelit, immunologiczne zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub zaburzenia psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.

    Kryterium wykluczenia specyficzne dla Francji:

19. Osoby wymagające szczególnego traktowania w rozumieniu art. L.1121-6 KSP, osoby pełnoletnie, którym przysługuje środek ochrony prawnej lub które nie mogą wyrazić zgody zgodnie z art. L.1121-8 KSP.