Avelumab come terapia neoadiuvante nei soggetti con tumori della vescica invasivi del muscolo uroteliale (studio AURA) (AURA)

Criteri generali di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni
2. Deve avere carcinoma uroteliale muscolo invasivo confermato istologicamente (carcinoma a cellule transizionali) o carcinoma uroteliale con istologia mista della vescica, della pelvi renale o degli ureteri. Tappa consentita: T2, T3 o T4a. Lo stadio T si basa sul campione di resezione transuretrale standard di cura del tumore della vescica (TURBT).
3. I pazienti possono avere una malattia linfonodale (Nx, N0, N1 o N2) all'imaging ma non devono esserci evidenze di metastasi a distanza (M0)
4. Performance status 0 o 1 nell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
5. Essere un candidato idoneo dal punto di vista medico per un intervento chirurgico, come determinato da un urologo curante

6. Adeguata funzionalità del midollo osseo come definito di seguito:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1500/µL o 1,5x109/L
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL
   • Piastrine ≥100000/µL o 100x109/L 7)

7. Adeguata funzionalità epatica come definita di seguito:

   • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN. In caso di sindrome di Gilbert nota < 3xUNL è consentito
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
8. Test di gravidanza sierico (per soggetti in età fertile) negativo nei 7 giorni precedenti la somministrazione del trattamento in studio.
9. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace prima dell'ingresso nello studio, durante il corso dello studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. Gli uomini con partner potenzialmente fertili devono accettare di utilizzare il preservativo durante il corso di questo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.
10. Completamento di tutte le necessarie procedure di screening entro 28 giorni prima del trattamento.
11. Disponibilità di materiale biologico per attività di screening e/o ricerca traslazionale

12. Modulo di consenso informato firmato (ICF) ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.

    Criteri specifici di coorte idonei al cisplatino:

13. Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) o clearance della creatinina ≥ 60 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale) e
14. Neuropatia periferica ≤ grado 1 e
15. Non udenti ≤ grado 1 e

16. Funzionalità cardiaca adeguata (frazione di eiezione ventricolare sinistra LVEF ≥ 55%) mediante scansione MUGA (Multiple-Gated Acquisition) o ecocardiografia

    Criteri specifici di coorte non idonei al cisplatino (se uno qualsiasi dei seguenti criteri):

17. Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) o clearance della creatinina ≥ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale) o
18. Neuropatia periferica ≥ grado 2 o

19. Non udenti di grado ≥ 2

    Criterio di inclusione specifico per la Francia:

20. I pazienti devono essere iscritti a un sistema di previdenza sociale

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non sono idonei per questo studio:

1. Malattia metastatica (M1)
2. - Ha avuto una precedente chemioterapia sistemica, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia per carcinoma uroteliale
3. Precedente trattamento con farmaci mirati specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint
4. Uso corrente di farmaci immunosoppressori, AD ECCEZIONE di quanto segue: a. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare); b. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente; c. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
5. Ha una malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando riceve un agente immunostimolante. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono trattamento immunosoppressivo.
6. Ha subito un precedente trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali.
7. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
8. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
9. Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad esempio, HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'RNA dell'HCV)
10. Ha ricevuto la vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante le prove è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati ​​come il vaccino antinfluenzale.
11. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 28 giorni prima della registrazione allo studio
12. Storia di precedente tumore maligno invasivo entro 2 anni (ad eccezione di carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato o carcinoma duttale in situ)
13. Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3)
14. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classificazione Classe II ), o gravi aritmie cardiache che richiedono farmaci."
15. Donne in gravidanza e/o in allattamento.
16. - Soggetto con una condizione medica, neuropsichiatrica o chirurgica significativa, attualmente non controllata dal trattamento, che, secondo l'opinione del ricercatore principale, potrebbe interferire con il completamento dello studio.
17. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v. 4.03 Grado >1); tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di Grado ≤2 o altro Grado ≤2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore.

18. Altre condizioni mediche croniche acute gravi tra cui colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso in questo studio.

    Criterio di esclusione specifico per la Francia:

19. Persone vulnerabili ai sensi dell'articolo L.1121-6 del CSP, maggiorenni soggetti a misura di protezione legale o impossibilitati a esprimere il proprio consenso ai sensi dell'articolo L.1121-8 del CSP.