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Nivolumab (anti-PD1), tadalafil et vancomycine orale chez les personnes atteintes d'un carcinome hépatocellulaire primitif réfractaire ou d'un cancer métastatique à dominante hépatique d'un cancer colorectal ou pancréatique

22 juin 2023 mis à jour par: Tim Greten, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Étude de phase II sur le nivolumab (anti-PD1), le tadalafil et la vancomycine orale chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire primitif réfractaire ou d'un cancer métastatique à dominante hépatique d'un cancer colorectal ou pancréatique

Arrière plan:

Le cancer du foie le plus fréquent chez l'adulte est le carcinome hépatocellulaire. D'autres types de cancer du foie surviennent lorsque le cancer colorectal ou pancréatique se propage au foie. Les chercheurs veulent étudier si une combinaison de médicaments aide les personnes atteintes de ces cancers. Les médicaments sont le nivolumab, le tadalafil et la vancomycine.

Objectif:

Déterminer si le nivolumab administré avec du tadalafil et de la vancomycine entraîne une diminution du cancer du foie.

Admissibilité:

Adultes âgés de 18 ans et plus atteints d'un carcinome hépatocellulaire ou de métastases hépatiques d'un cancer colorectal ou pancréatique pour lequel le traitement standard n'a pas fonctionné

Concevoir:

Les participants seront sélectionnés avec :

Antécédents médicaux et cancéreux

Examen des symptômes et de la capacité à effectuer des activités normales

Examen physique

Test cardiaque. Certains participants peuvent rencontrer un cardiologue et/ou subir un autre test cardiaque.

Scan du thorax, de l'abdomen et du bassin

Analyses de sang et d'urine

Examen d'un échantillon de tumeur. Cela peut provenir d'une procédure précédente.

Les participants recevront les médicaments à l'étude par cycles de 4 semaines. Dans chaque cycle, les participants :

Recevez nivolumab à travers un petit tube en plastique dans le bras le jour 1.

Prenez du tadalafil par voie orale 1 fois par jour.

Prenez la vancomycine par voie orale 4 fois par jour. Ils le prendront tous les jours pendant les semaines 1 à 3, puis ne le prendront pas pendant la semaine 4.

Complétez un journal de médecine des dates, des heures, des doses manquées et des symptômes.

Tout au long de l'étude, les participants répéteront les tests de dépistage et donneront des échantillons de selles ou des prélèvements rectaux.

Après leur dernier cycle, les participants auront 3 visites de suivi sur 3 mois. Ensuite, ils seront contactés tous les 6 mois par téléphone ou par e-mail et interrogés sur leur bien-être général.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière plan:

  • Les options de traitement actuelles pour les patients atteints de cancers du foie, y compris le carcinome hépatocellulaire (CHC) et les cancers du foie avancés, sont limitées et ne tiennent pas compte de l'hétérogénéité biologique et génétique connue de ces maladies. La survie médiane pour la maladie avancée reste faible à environ 1 an.
  • Le nivolumab est un anticorps monoclonal d'immunoglobuline G4 (IgG4) entièrement humain qui est spécifique du récepteur membranaire de surface cellulaire de la mort programmée humaine-1 (PD-1, cluster de différenciation 279 [CD279]). Le nivolumab a été approuvé par la FDA pour le traitement du CHC et d'autres tumeurs solides.
  • Le tadalafil est un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) qui a été approuvé par la FDA pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, de l'hyperplasie bénigne de la prostate et de la dysfonction érectile, avec un profil clinique relativement sûr. Les inhibiteurs de la PDE5 ont été examinés dans de multiples tumeurs malignes et lignées cellulaires cancéreuses pour leurs activités anticancéreuses directes, pour leur

efficacité en tant que chimio-sensibilisateurs et pour la chimioprévention du cancer.

  • La vancomycine orale est un antibiotique qui a pour effet de modifier les bactéries commensales de l'intestin, induisant par la suite un effet antitumoral sélectif pour le foie.
  • Le but de l'étude est d'évaluer si l'effet immunomodulateur induit par l'inhibiteur de la PDE5 et la vancomycine orale peut être renforcé par l'inhibition du point de contrôle immunitaire dans le cancer du foie avancé.

Objectif:

-Déterminer la meilleure réponse globale (BOR) selon les critères d'évaluation de la réponse (RECIST 1.1) au traitement combiné du nivolumab, de la vancomycine orale et du tadalafil chez les patients atteints d'un CHC primitif réfractaire ou d'un cancer métastatique dominant du foie provenant d'un cancer colorectal (CCR) ou d'un adénocarcinome pancréatique ( PDAC).

Admissibilité:

  • Carcinome hépatocellulaire (CHC) histologiquement confirmé Ou
  • Carcinome histologiquement confirmé fortement évocateur d'un diagnostic de CHC Ou
  • Malignité colorectale ou pancréatique avancée confirmée histologiquement avec atteinte hépatique comme site dominant de métastase
  • Lésion mesurable, accessible pour la biopsie.
  • Âge supérieur ou égal à 18 ans
  • ECOG inférieur ou égal à 1
  • Fonction rénale, médullaire et hépatique acceptable.
  • Volonté de subir deux biopsies tumorales obligatoires.

Concevoir:

  • L'étude proposée est une étude de phase II portant sur un traitement combiné par nivolumab, vancomycine orale et tadalafil chez des patients atteints de CHC ou de cancer métastatique dominant du foie provenant de cancers colorectaux ou pancréatiques.
  • Le traitement sera administré par cycles de 4 semaines (+/- 3 jours) jusqu'à progression ou toxicité inacceptable.

  • Les patients seront vus au centre clinique sur une base mensuelle avec une évaluation de l'état de la maladie tous les

    8 (+/-1) semaines après le début du traitement à l'étude.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

22

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:

  • Les patients doivent avoir

    • confirmation histopathologique du CHC (cohorte 1) OU
    • confirmation histopathologique du carcinome par dans le cadre de caractéristiques cliniques et radiologiques qui, associées à la pathologie, sont fortement évocatrices d'un diagnostic de CHC (cohorte 1) OU
    • confirmation histopathologique d'une malignité colorectale ou pancréatique avancée avec atteinte hépatique comme site dominant de métastase (examen et approbation par le comité multidisciplinaire des tumeurs) (cohorte 2).
  • Les patients doivent avoir une maladie qui ne se prête pas à une résection, une transplantation ou une ablation potentiellement curative.
  • Les patients doivent avoir progressé, être intolérants ou avoir refusé un traitement antérieur par sorafenib/lenvatinib et/ou atezolizumab/bevacizumab (cohorte 1 uniquement).
  • Les sujets doivent avoir progressé pendant ou après une chimiothérapie systémique standard (au moins une ligne de chimiothérapie pour les patients présentant des métastases hépatiques de PDAC, au moins deux lignes de chimiothérapie pour les patients présentant des métastases hépatiques de CCR) (cohorte 2 uniquement).
  • Les patients doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable selon RECIST 1.1
  • Les patients doivent avoir une lésion accessible pour une biopsie et être disposés à subir des biopsies avant et après le traitement.
  • Statut de performance ECOG de 0 à 1
  • Si une cirrhose du foie est présente, le patient doit avoir un score de Child-Pugh inférieur ou égal à 7
  • Les sujets infectés par le VHB chronique actif doivent être sous antiviraux et avoir de l'ADN du VHB
  • Âge supérieur ou égal à 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du nivolumab en association avec le tadalafil et la vancomycine chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques

  • Fonction hématologique adéquate définie par :

    • nombre de globules blancs (WBC) supérieur ou égal à 3 (SqrRoot) 10^9/L
    • nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1,5 (SqrRoot) 10^9/L,
    • nombre de lymphocytes supérieur ou égal à 0,5 (SqrRoot) 10^9/L,
    • numération plaquettaire supérieure ou égale à 60 (SqrRoot) 10^9/L, et
    • Hb supérieure ou égale à 9 g/dL (plus de 48 heures après la fin de la transfusion sanguine)

  • Fonction hépatique adéquate définie par :

    • un taux de bilirubine totale inférieur ou égal à 1,5 (SqrRoot) LSN,
    • un niveau AST
    • un niveau ALT

  • Fonction rénale adéquate définie par :

    • Clairance de la créatinine (ClCr) supérieure ou égale à 50 mL/min/1,73 m ^ 2 par collecte d'urine de 24 heures ou comme prédit par la formule de Cockcroft-Gault :
    • ClCr = (140 ans (ans)) x (poids en kg) x (0,85, si femme) x1,73 m^2/72 x Créatinine sérique (mg/dL) x pt. s BSA (m^2) Ou
  • Les effets du nivolumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 5 mois (femmes) et 7 mois. mois (hommes) après la dernière dose du médicament. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
  • Les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire peuvent être inscrits par consultation de cardiologie et approbation avec un échocardiogramme et un niveau de troponine dans la plage normale au moment de l'inscription.
  • Le patient doit être capable de comprendre et disposé à signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  • Les patients qui ont suivi un traitement anticancéreux standard ou un traitement avec des agents expérimentaux (par ex. chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux ou autres agents de recherche), radiothérapie à grand champ ou chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription.
  • Traitement avec des antibiotiques dans les 30 jours précédant l'inscription.
  • Traitement avec des nitrates, des alpha-bloquants ou des inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP3A4) dans les 7 jours précédant l'inscription et pour qui l'arrêt est dangereux et / ou un substitut sûr n'est pas médicalement recommandé. Utilisation d'inhibiteurs de la PDE5 tels que le vardénafil (Levitra), le tadalafil (Cialis) et le citrate de sildénafil (Viagra) inférieur ou égal à 15 jours avant l'inscription.
  • Le patient ne doit pas recevoir actuellement une dose de corticostéroïde supérieure à la dose de remplacement physiologique définie comme 10 mg de cortisone par jour ou son équivalent.
  • Pour les patients PDAC présentant des métastases hépatiques, le PDAC primaire n'a pas été réséqué (sauf si le primaire se trouve dans la queue du pancréas).
  • Les patients présentant des métastases cérébrales connues seront exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
  • Présentez des signes d'insuffisance hépatique, par ex. ascite cliniquement significative, encéphalopathie ou hémorragie variqueuse dans les 6 mois précédant l'inscription.
  • Résection hépatique majeure antérieure : foie restant
  • Patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver, pouvant affecter la fonction des organes vitaux ou nécessiter un traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes systémiques. Ceux-ci incluent, mais sans s'y limiter, les patients ayant des antécédents de maladie neurologique liée au système immunitaire, de sclérose en plaques, de neuropathie auto-immune (démyélinisante), de syndrome de Guillain-Barré ou CIDP, de myasthénie grave ; les maladies auto-immunes systémiques telles que le LED, les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie, la maladie intestinale inflammatoire (IBD), la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, l'hépatite ; et les patients ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (NET), de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome des phospholipides. De telles maladies doivent être exclues en raison du risque de récidive ou d'aggravation de la maladie.

Il convient de noter que les patients atteints de vitiligo, de déficiences endocriniennes, y compris la thyroïdite, pris en charge avec des hormones de remplacement, y compris des corticostéroïdes physiologiques, sont éligibles. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres arthropathies, le syndrome de Sjögren et le psoriasis contrôlés par des médicaments topiques et les patients présentant une sérologie positive, tels que les anticorps antinucléaires (ANA), les anticorps antithyroïdiens doivent être évalués pour la présence d'une atteinte de l'organe cible et d'un besoin potentiel de traitement systémique. traitement, mais devrait autrement être admissible.

  • Avoir des antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris la bronchiolite oblitérante avec organisation de la pneumonie) ou des signes de pneumonie active lors du dépistage par scanner thoracique.
  • Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
  • Patients atteints d'infarctus du myocarde ou de myocardite dans les 12 mois précédant l'inscription.
  • Antécédents de maladie cérébrovasculaire grave ou instable.
  • Hypotension prolongée (160/100 mmHg)
  • AVC dans les 6 mois précédant l'inscription.
  • Les patients séropositifs sont exclus car le VIH provoque un déficit immunitaire compliqué et le traitement de l'étude peut présenter plus de risques pour ces patients.
  • Avoir déjà subi une greffe de quelque nature que ce soit.
  • Ascite.
  • Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au nivolumab, au tadalafil ou à la vancomycine.
  • Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal.
  • Antécédents de malignité invasive (à l'exception du cancer de la peau non mélanomateux) à moins que la maladie ne soit indemne depuis au moins 3 ans avant l'inscription.
  • Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le potentiel d'effets tératogènes ou abortifs du nivolumab est inconnu. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par nivolumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par nivolumab

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: 1/Bras 1 - Nivolumab, tadalafil et vancomycine orale
Nivolumab, tadalafil et vancomycine orale
Médicament: nivolumab
480 mg par voie intraveineuse (IV) toutes les 4 semaines
Autres noms:
  • Opdivo
Médicament: tadalafil
10 mg par voie orale (PO) par jour
Autres noms:
  • Cialis
Médicament: vancomycine orale
125 mg toutes les 6 heures (dose quotidienne totale de 500 mg) par voie orale (PO) de la semaine 1 à la semaine 3, semaine 4 sans.
Autres noms:
  • Vancocine

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Meilleure réponse globale (BOR)
Délai: Tous les 2 mois puis tous les 6 mois après l'arrêt du traitement, en survie, jusqu'à 3 ans
La meilleure réponse globale est définie comme la meilleure réponse enregistrée depuis le début du traitement jusqu'à la progression/récidive de la maladie (en prenant comme référence pour la progression de la maladie les plus petites mesures enregistrées depuis le début du traitement) évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST)v1 .1. La réponse complète (RC) est la disparition de toutes les lésions cibles. La réponse partielle (PR) est une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de base. La maladie progressive (MP) est une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme de l'étude (cela inclut la somme de référence si c'est la plus petite de l'étude). L'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions est également considérée comme une progression). La maladie stable (SD) n'est ni un rétrécissement suffisant pour se qualifier pour la PR ni une augmentation suffisante pour se qualifier pour la PD, en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres pendant l'étude.
Tous les 2 mois puis tous les 6 mois après l'arrêt du traitement, en survie, jusqu'à 3 ans

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Événements indésirables graves éventuellement, probablement et/ou assurément liés au traitement
Délai: À partir du premier traitement à l'étude, environ 90 jours
Les événements indésirables ont été évalués par les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE v5.0). Un événement indésirable grave est un événement indésirable ou un effet indésirable suspecté qui entraîne la mort, une expérience médicamenteuse indésirable potentiellement mortelle, une hospitalisation, une perturbation de la capacité à mener des fonctions vitales normales, une anomalie congénitale/malformation congénitale ou des événements médicaux importants qui mettent en danger le patient. ou sujet et peut nécessiter une intervention médicale ou chirurgicale pour prévenir l'un des résultats précédents mentionnés.
À partir du premier traitement à l'étude, environ 90 jours
Survie globale (SG) du nivolumab associé à la vancomycine orale et au tadalafil chez les participants atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) réfractaire ou d'un cancer métastatique à dominante hépatique d'un cancer colorectal ou d'un adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC)
Délai: Les participants ont été suivis de la date de début de l'étude à l'arrêt du traitement jusqu'au jour du décès, soit une moyenne de 8 mois.
La survie globale est calculée de la date de début de l'étude au jour du décès en utilisant la méthode de Kaplan-Meier.
Les participants ont été suivis de la date de début de l'étude à l'arrêt du traitement jusqu'au jour du décès, soit une moyenne de 8 mois.

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des événements indésirables graves et/ou non graves évalués selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v5.0)
Délai: Date de signature du consentement au traitement jusqu'à la date hors étude, environ 41 mois/11 jours et 36 mois/22 jours respectivement pour le premier et le deuxième groupe.
Voici le nombre de participants présentant des événements indésirables graves et/ou non graves évalués par les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v5.0). Un événement indésirable non grave est tout événement médical indésirable. Un événement indésirable grave est un événement indésirable ou un effet indésirable suspecté qui entraîne la mort, une expérience médicamenteuse indésirable potentiellement mortelle, une hospitalisation, une perturbation de la capacité à mener des fonctions vitales normales, une anomalie congénitale/malformation congénitale ou des événements médicaux importants qui mettent en danger le patient. ou sujet et peut nécessiter une intervention médicale ou chirurgicale pour prévenir l'un des résultats précédents mentionnés.
Date de signature du consentement au traitement jusqu'à la date hors étude, environ 41 mois/11 jours et 36 mois/22 jours respectivement pour le premier et le deuxième groupe.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Tim F Greten, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

5 juin 2019

Achèvement primaire (Réel)

31 octobre 2022

Achèvement de l'étude (Réel)

31 décembre 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

20 décembre 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

21 décembre 2018

Première publication (Réel)

24 décembre 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

11 juillet 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

22 juin 2023

Dernière vérification

1 juin 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 190033
  • 19-C-0033

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

.Toutes les IPD enregistrées dans le dossier médical seront partagées avec les enquêteurs intra-muros sur demande.@@@@@@In De plus, toutes les données de séquençage génomique à grande échelle seront partagées avec les abonnés à dbGaP

Délai de partage IPD

Données cliniques disponibles pendant l'étude et indéfiniment.@@@@@@Génomique les données sont disponibles une fois que les données génomiques sont téléchargées conformément au plan GDS du protocole tant que la base de données est active.

Critères d'accès au partage IPD

Les données cliniques seront mises à disposition via un abonnement à BTRIS et avec l'autorisation du PI de l'étude.@@@@@@Les données génomiques sont mises à disposition via dbGaP par le biais de demandes adressées aux dépositaires de données.

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE
  • CIF

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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