Nivolumab (Anti-PD1), tadalafil a perorální vankomycin u lidí s refrakterním primárním hepatocelulárním karcinomem nebo dominujícím metastatickým karcinomem jater z kolorektálního karcinomu nebo karcinomu pankreatu

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Pacienti musí mít

  • histopatologické potvrzení HCC (Kohorta 1) NEBO
  • histopatologické potvrzení karcinomu na základě klinických a radiologických charakteristik, které spolu s patologií vysoce naznačují diagnózu HCC (Kohorta 1) NEBO
  • histopatologické potvrzení pokročilé kolorektální nebo pankreatické malignity s postižením jater jako dominantního místa metastázy (podle hodnocení a schválení multidisciplinárním výborem pro nádory) (Kohorta 2).
• Pacienti musí mít onemocnění, které není přístupné potenciálně kurativní resekci, transplantaci nebo ablaci.
• Pacienti museli progredovat, netolerovat nebo odmítnout předchozí léčbu sorafenibem/lenvatinibem a/nebo atezolizumabem/bevacizumabem (pouze kohorta 1).
• Subjekty musí progredovat při standardní systémové chemoterapii nebo po ní (alespoň jedna linie chemoterapie pro pacienty s jaterními metastázami z PDAC, alespoň dvě linie chemoterapie pro pacienty s jaterními metastázami z CRC) (pouze kohorta 2).
• Pacienti musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1
• Pacienti musí mít léze přístupné pro biopsii a musí být ochotni podstoupit biopsie před a po léčbě.
• Stav výkonu ECOG 0 až 1
• Pokud je přítomna cirhóza jater, pacient musí mít Child-Pugh skóre menší nebo rovné 7
• Subjekty s aktivní chronickou infekcí HBV musí užívat antivirotika a mít DNA HBV
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití nivolumabu v kombinaci s tadalafilem a vankomycinem u pacientů mladších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie

• Adekvátní hematologická funkce definovaná:

  • počet bílých krvinek (WBC) větší nebo roven 3 (SqrRoot) 10^9/l
  • absolutní počet neutrofilů (ANC) větší nebo roven 1,5 (SqrRoot) 10^9/L,
  • počet lymfocytů větší nebo roven 0,5 (SqrRoot) 10^9/l,
  • počet krevních destiček větší nebo roven 60 (SqrRoot) 10^9/l a
  • Hgb větší nebo rovno 9 g/dl (více než 48 hodin po dokončení krevní transfuze)

• Adekvátní funkce jater definovaná:

  • hladina celkového bilirubinu nižší nebo rovna 1,5 (SqrRoot) ULN,
  • úroveň AST
  • úroveň ALT

• Přiměřená funkce ledvin definovaná:

  • Clearance kreatininu (CrCl) vyšší nebo rovna 50 ml/min/1,73 m^2 za 24 hodin sběru moči nebo podle předpovědi Cockcroft-Gaultova vzorce:
  • CrCl = (140 věk (y)) x (hmotnost v kg) x (0,85, pokud je žena) x1,73 m^2/72 x Sérový kreatinin (mg/dl) x pt. s BSA (m^2) Or
• Účinky nivolumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a až 5 měsíců (ženy) a 7 měsíců (muži) po poslední dávce drogy. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Pacienti s anamnézou kardiovaskulárního onemocnění mohou být zařazeni na základě kardiologické konzultace a schválení s echokardiogramem a hladinou troponinu v normálním rozmezí v době zařazení.
• Pacient musí být schopen porozumět a ochoten podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti, kteří podstoupili standardní protinádorovou terapii nebo terapii zkoumanými látkami (např. chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky nebo jiné vyšetřovací látky), radioterapie velkého pole nebo velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před zařazením.
• Léčba antibiotiky do 30 dnů před zařazením.
• Terapie nitráty, alfa-blokátory nebo inhibitory cytochromu P450 (CYP3A4) během 7 dnů před zařazením do studie a u těch, u kterých není ukončení bezpečné a/nebo bezpečná náhrada, se lékařsky nedoporučuje. Užívání inhibitorů PDE5, jako je vardenafil (Levitra), tadalafil (Cialis) a sildenafil citrát (Viagra), méně než nebo rovné 15 dnům před zařazením.
• Pacient nesmí být v současné době na dávce kortikosteroidu vyšší, než je dávka fyziologické náhrady definovaná jako 10 mg kortizonu denně nebo jeho ekvivalent.
• U pacientů s PDAC s metastázami v játrech nebyl primární PDAC resekován (pokud primární není v ocasu pankreatu).
• Pacienti se známými mozkovými metastázami budou z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Máte známky selhání jater, např. klinicky významný ascites, encefalopatie nebo krvácení z varixů během 6 měsíců před zařazením do studie.
• Předchozí velká resekce jater: zbytky jater
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s autoimunitním onemocněním v anamnéze, které se může opakovat a které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů. Ty zahrnují, ale nejsou omezeny na pacienty s anamnézou imunitního neurologického onemocnění, roztroušené sklerózy, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barre syndromu nebo CIDP, myasthenia gravis; systémové autoimunitní onemocnění, jako je SLE, onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, hepatitida; a pacienti s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonovým syndromem nebo fosfolipidovým syndromem. Taková onemocnění by měla být vyloučena z důvodu rizika recidivy nebo exacerbace onemocnění.

Za zmínku stojí, že vhodní jsou pacienti s vitiligem, endokrinní deficiencí včetně tyreoiditidy léčeni substitučními hormony včetně fyziologických kortikosteroidů. Pacienti s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjogrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanou topickou medikací a pacienti s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti štítné žláze, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu systémové léčby léčba, ale jinak by měla být způsobilá.

• Mít v anamnéze idiopatickou plicní fibrózu (včetně obliterující bronchiolitidy s organizující se pneumonií) nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Pacienti s infarktem myokardu nebo myokarditidou během 12 měsíců před zařazením do studie.
• Těžké nebo nestabilní cerebrovaskulární onemocnění v anamnéze.
• Trvalá hypotenze (160/100 mmHg)
• Cévní mozková příhoda do 6 měsíců před zápisem.
• HIV pozitivní pacienti jsou vyloučeni, protože HIV způsobuje komplikovanou imunitní nedostatečnost a studovaná léčba může pro tyto pacienty představovat více rizik.
• Prodělali předchozí transplantaci jakéhokoli druhu.
• Mít ascites.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nivolumab, tadalafil nebo vankomycin.
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze.
• Předchozí invazivní malignita (kromě nemelanomatózní rakoviny kůže), pokud není bez onemocnění minimálně 3 roky před zařazením.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože potenciál nivolumabu pro teratogenní nebo abortivní účinky není znám. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky nivolumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena nivolumabem