Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Nivolumab (Anti-PD1), Tadalafil og oral vankomycin hos personer med refraktært primært hepatocellulært karsinom eller leverdominant metastatisk kreft fra tykktarms- eller bukspyttkjertelkreft

22. juni 2023 oppdatert av: Tim Greten, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Fase II-studie av Nivolumab (Anti-PD1), Tadalafil og oralt vankomycin hos pasienter med refraktært primært hepatocellulært karsinom eller leverdominant metastatisk kreft fra kolorektal eller bukspyttkjertelkreft

Bakgrunn:

En vanligste leverkreft hos voksne er hepatocellulært karsinom. Andre typer leverkreft oppstår når tykktarms- eller bukspyttkjertelkreft sprer seg til leveren. Forskere ønsker å undersøke om en kombinasjon av legemidler hjelper mennesker med disse kreftformene. Legemidlene er nivolumab, tadalafil og vankomycin.

Objektiv:

For å undersøke om nivolumab gitt sammen med tadalafil og vankomycin får leverkreft til å krympe.

Kvalifisering:

Voksne i alderen 18 år og eldre med hepatocellulært karsinom eller metastaser til leveren fra tykktarms- eller bukspyttkjertelkreft som standardbehandling ikke har fungert for

Design:

Deltakerne vil bli screenet med:

Medisinsk historie og krefthistorie

Gjennomgang av symptomer og evne til å utføre normale aktiviteter

Fysisk eksamen

Hjerteprøve. Noen deltakere kan møte med en kardiolog og/eller ta en ny hjertetest.

Skanning av bryst, mage og bekken

Blod- og urinprøver

Tumorprøvegjennomgang. Dette kan være fra en tidligere prosedyre.

Deltakerne vil motta studiemedikamentene i 4-ukers sykluser. I hver syklus vil deltakerne:

Få nivolumab gjennom et lite plastrør i armen på dag 1.

Ta tadalafil gjennom munnen 1 gang hver dag.

Ta vankomycin gjennom munnen 4 ganger om dagen. De vil ta det hver dag i uke 1 3, så ikke i uke 4.

Fyll ut en medisindagbok med datoer, klokkeslett, glemte doser og symptomer.

Gjennom hele studien vil deltakerne gjenta screeningtester og gi avføringsprøver eller endetarmsprøver.

Etter siste syklus vil deltakerne ha 3 oppfølgingsbesøk over 3 måneder. Deretter vil de bli kontaktet hver 6. måned på telefon eller e-post og spurt om deres generelle velvære.

Studieoversikt

Detaljert beskrivelse

Bakgrunn:

  • Nåværende behandlingsalternativer for pasienter med leverkreft, inkludert hepatocellulært karsinom (HCC) og avansert leverkreft, er begrenset og tar ingen hensyn til den kjente biologiske og genetiske heterogeniteten i disse sykdommene. Median overlevelse for avansert sykdom er fortsatt dårlig etter ca. 1 år.
  • Nivolumab er et fullstendig humant monoklonalt immunglobulin G4 (IgG4) antistoff som er spesifikt for human programmert død-1 (PD-1, differensieringskluster 279 [CD279]) celleoverflatemembranreseptor. Nivolumab er godkjent av FDA for behandling av HCC og andre solide svulster.
  • Tadalafil er en fosfodiesterase type 5 (PDE5) hemmer som er godkjent av FDA for behandling av pulmonal arteriell hypertensjon, benign prostatahyperplasi og erektil dysfunksjon, med en relativt sikker klinisk profil. PDE5-hemmere har blitt undersøkt i flere maligniteter og kreftcellelinjer for deres direkte antikreftaktivitet, for deres

effekt som kjemo-sensibilisatorer og for kjemoforebygging av kreft.

  • Oral vankomycin er antibiotikum som har effekt på å endre tarmkommensale bakterier og deretter indusere en leverselektiv antitumoreffekt.
  • Målet med studien er å evaluere om den immunmodulerende effekten indusert av PDE5-hemmer og oral vancomycin kan forsterkes av immunkontrollpunkthemming ved avansert leverkreft.

Objektiv:

- For å bestemme den beste generelle responsen (BOR) i henhold til responsevalueringskriterier (RECIST 1.1) til kombinert behandling av nivolumab, oral vancomycin og tadalafil hos pasienter med refraktær primær HCC eller leverdominant metastatisk kreft fra kolorektal kreft (CRC) eller adenokarsinom i bukspyttkjertelen ( PDAC).

Kvalifisering:

  • Histologisk bekreftet, hepatocellulært karsinom (HCC) Or
  • Histologisk bekreftet karsinom tyder sterkt på en diagnose av HCC Or
  • Histologisk bekreftet avansert kolorektal eller pankreas malignitet med leverpåvirkning som dominerende metastasested
  • Målbar lesjon, tilgjengelig for biopsi.
  • Alder over eller lik 18 år
  • ECOG mindre enn eller lik 1
  • Akseptabel nyre-, benmargs- og leverfunksjon.
  • Vilje til å gjennomgå to obligatoriske tumorbiopsier.

Design:

  • Den foreslåtte studien er en fase II-studie av kombinert nivolumab, oral vancomycin og tadalafil-behandling hos pasienter med HCC eller leverdominant metastaserende kreft fra kolorektal eller bukspyttkjertelkreft.
  • Behandlingen vil bli gitt i sykluser bestående av 4 uker (+/- 3 dager) til progresjon eller uakseptabel toksisitet.
  • Pasienter vil bli sett i Clinical Center på månedlig basis med sykdomsstatusevaluering hver

    8 (+/-1) uker etter start av studieterapi.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

22

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

  • INKLUSJONSKRITERIER:
  • Pasientene må ha

    • histopatologisk bekreftelse av HCC (Kohort 1) ELLER
    • histopatologisk bekreftelse av karsinom ved bruk av kliniske og radiologiske egenskaper som sammen med patologien tyder sterkt på en diagnose av HCC (Kohort 1) ELLER
    • histopatologisk bekreftelse av avansert kolorektal eller pankreas malignitet med leverpåvirkning som dominerende metastasested (Per multidisiplin tumorstyregjennomgang og godkjenning) (Kohort 2).
  • Pasienter må ha sykdom som ikke er mottakelig for potensielt kurativ reseksjon, transplantasjon eller ablasjon.
  • Pasienter må ha gått videre med, vært intolerante overfor eller nektet tidligere behandling med sorafenib/lenvatinib og/eller atezolizumab/bevacizumab (kun kohort 1).
  • Forsøkspersonene må ha utviklet seg på eller etter standard systemisk kjemoterapi (minst én linje med kjemoterapi for pasienter med levermetastase fra PDAC, minst to linjer med kjemoterapi for pasienter med levermetastase fra CRC) (kun kohort 2).
  • Pasienter må ha evaluerbar eller målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1
  • Pasienter må ha lesjon tilgjengelig for biopsi og være villige til å gjennomgå biopsier før og etter behandling.
  • ECOG-ytelsesstatus på 0 til 1
  • Hvis levercirrhose er tilstede, må pasienten ha en Child-Pugh-score mindre enn eller lik 7
  • Aktive kroniske HBV-infiserte personer må være på antivirale midler og ha HBV-DNA
  • Alder over eller lik 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av nivolumab i kombinasjon med tadalafil og vankomycin hos pasienter under 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier
  • Tilstrekkelig hematologisk funksjon definert av:

    • antall hvite blodlegemer (WBC) større enn eller lik 3 (SqrRoot) 10^9/L
    • absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik 1,5 (SqrRoot) 10^9/L,
    • lymfocyttantall større enn eller lik 0,5 (SqrRoot) 10^9/L,
    • blodplatetall større enn eller lik 60 (SqrRoot) 10^9/L, og
    • Hgb større enn eller lik 9 g/dL (mer enn 48 timer etter fullført blodoverføring)
  • Tilstrekkelig leverfunksjon definert av:

    • et totalt bilirubinnivå mindre enn eller lik 1,5 (SqrRoot) ULN,
    • et AST-nivå
    • et ALT-nivå
  • Tilstrekkelig nyrefunksjon definert av:

    • Kreatininclearance (CrCl) større enn eller lik 50 ml/min/1,73 m^2 ved 24 timers urinsamling eller som forutsagt av Cockcroft-Gault-formelen:
    • CrCl = (140 år (å)) x (vekt i kg) x (0,85, hvis kvinne) x1,73 m^2/72 x Serumkreatinin (mg/dL) x pt. s BSA (m^2) Eller
  • Effekten av nivolumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og for varigheten av studiedeltakelsen og opptil 5 måneder (kvinner) og 7 måneder (menn) etter siste dose av stoffet. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
  • Pasienter med kardiovaskulær sykdom i anamnesen kan registreres per kardiologisk konsultasjon og godkjenning med ekkokardiogram og troponinnivå i normalområdet ved innskrivningstidspunktet.
  • Pasienten må kunne forstå og være villig til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

  • Pasienter som har hatt standardbehandling mot kreft eller behandling med undersøkelsesmidler (f. kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer eller andre undersøkelsesmidler), storfeltstrålebehandling eller større kirurgi innen 4 uker før registrering.
  • Behandling med antibiotika innen 30 dager før påmelding.
  • Behandling med nitrater, alfablokkere eller cytokrom P450 (CYP3A4)-hemmere innen 7 dager før innmelding og for hvem stopp er usikkert og/eller en trygg erstatning er ikke medisinsk anbefalt. Bruk av PDE5-hemmere som vardenafil (Levitra), tadalafil (Cialis) og sildenafilcitrat (Viagra) mindre enn eller lik 15 dager før påmelding.
  • Pasienten må ikke være på en kortikosteroiddose som er større enn fysiologisk erstatningsdose definert som 10 mg kortison per dag eller tilsvarende.
  • For PDAC-pasienter med levermetastaser er primær PDAC ikke blitt resekert (med mindre den primære er i halen av bukspyttkjertelen).
  • Pasienter med kjente hjernemetastaser vil bli ekskludert fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
  • Har tegn på leversvikt, f.eks. klinisk signifikant ascites, encefalopati eller variceal blødning innen 6 måneder før innmelding.
  • Tidligere større leverreseksjon: restlever
  • Pasienter med aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som kan gjenta seg, som kan påvirke vitale organfunksjoner eller kreve immunundertrykkende behandling inkludert systemiske kortikosteroider. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, pasienter med en historie med immunrelatert nevrologisk sykdom, multippel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) nevropati, Guillain-Barre syndrom eller CIDP, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sykdom som SLE, bindevevssykdommer, sklerodermi, inflammatorisk tarmsykdom (IBD), Crohns, ulcerøs kolitt, hepatitt; og pasienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom. Slike sykdommer bør utelukkes på grunn av risikoen for tilbakefall eller forverring av sykdommen.

Merk at pasienter med vitiligo, endokrine mangler inkludert tyreoiditt behandlet med erstatningshormoner inkludert fysiologiske kortikosteroider er kvalifisert. Pasienter med revmatoid artritt og andre leddgikter, Sjøgrens syndrom og psoriasis kontrollert med topikal medisinering og pasienter med positiv serologi, som antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyroidantistoffer bør evalueres for tilstedeværelse av målorganinvolvering og potensielt behov for systemisk behandling, men bør ellers være kvalifisert.

  • Har en historie med idiopatisk lungefibrose (inkludert bronchiolitis obliterans med organiserende lungebetennelse) eller tegn på aktiv pneumonitt på screening CT-skanning av brystet.
  • Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
  • Pasienter med hjerteinfarkt eller myokarditt innen 12 måneder før innmelding.
  • Anamnese med alvorlig eller ustabil cerebrovaskulær sykdom.
  • Vedvarende hypotensjon (160/100 mmHg)
  • Hjerneslag innen 6 måneder før påmelding.
  • HIV-positive pasienter ekskluderes fordi HIV forårsaker komplisert immunsvikt og studiebehandling kan innebære større risiko for disse pasientene.
  • Har hatt tidligere transplantasjon av noe slag.
  • Har ascites.
  • Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som nivolumab, tadalafil eller vankomycin.
  • Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff.
  • Tidligere invasiv malignitet (unntatt ikke-melanomatøs hudkreft) med mindre sykdom er fri i minst 3 år før påmelding.
  • Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi nivolumabs potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter er ukjent. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med nivolumab, bør ammingen avbrytes hvis moren behandles med nivolumab

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: 1/Arm 1 - Nivolumab, Tadalafil og Oral Vancomycin
Nivolumab, tadalafil og oral vancomycin
480 mg intravenøst ​​(IV) hver 4. uke
Andre navn:
  • Opdivo
10 mg gjennom munnen (PO) daglig
Andre navn:
  • Cialis
125 mg hver 6. time (500 mg total daglig dose) gjennom munnen (PO) fra uke 1 til uke 3, uke 4 fri.
Andre navn:
  • Vancocin

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Beste samlede respons (BOR)
Tidsramme: Hver 2. måned og deretter hver 6. måned etter seponering av behandlingen, for overlevelsesformål, opptil 3 år
Beste totalrespons er definert som den beste responsen registrert fra starten av behandlingen til sykdomsprogresjon/-residiv (tar som referanse for progressiv sykdom de minste målingene registrert siden behandlingen startet) vurdert av responsevalueringskriteriene i solide svulster (RECIST)v1 .1. Fullstendig respons (CR) er forsvinning av alle mållesjoner. Delvis respons (PR) er en reduksjon på minst 30 % i summen av diametrene til mållesjonene, og tar utgangspunkt i summen av diametre som referanse. Progressiv sykdom (PD) er en økning på minst 20 % i summen av diametrene til mållesjonene, og tar som referanse den minste summen i studien (dette inkluderer grunnlinjesummen hvis den er den minste i studien). Utseendet til en eller flere nye lesjoner regnes også som progresjon). Stabil sykdom (SD) er verken tilstrekkelig krymping til å kvalifisere for PR eller tilstrekkelig økning til å kvalifisere for PD, med den minste summen av diametre som referanse under studiet.
Hver 2. måned og deretter hver 6. måned etter seponering av behandlingen, for overlevelsesformål, opptil 3 år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Alvorlige uønskede hendelser muligens, sannsynlig og/eller definitivt relatert til behandling
Tidsramme: Fra første studiebehandling, ca. 90 dager
Bivirkninger ble vurdert av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0). En alvorlig bivirkning er en bivirkning eller mistenkt bivirkning som resulterer i død, en livstruende bivirkningsopplevelse, sykehusinnleggelse, forstyrrelse av evnen til å utføre normale livsfunksjoner, medfødt anomali/fødselsskade eller viktige medisinske hendelser som setter pasienten i fare eller subjekt og kan kreve medisinsk eller kirurgisk inngrep for å forhindre et av de tidligere nevnte utfallene.
Fra første studiebehandling, ca. 90 dager
Total overlevelse (OS) av Nivolumab kombinert med oralt vankomycin og tadalafil hos deltakere med refraktært hepatocellulært karsinom (HCC) eller leverdominant metastatisk kreft fra tykktarmskreft eller bukspyttkjertelduktal adenokarsinom (PDAC)
Tidsramme: Deltakerne ble fulgt fra studiedatoen til etter seponering av behandlingen til dødsdagen, i gjennomsnitt 8 måneder.
Total overlevelse beregnes fra undersøkelsesdatoen til dødsdagen ved bruk av Kaplan-Meier-metoden.
Deltakerne ble fulgt fra studiedatoen til etter seponering av behandlingen til dødsdagen, i gjennomsnitt 8 måneder.

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere med alvorlige og/eller ikke-alvorlige uønskede hendelser vurdert av de vanlige terminologikriteriene for uønskede hendelser (CTCAE v5.0)
Tidsramme: Dato behandlingssamtykke signert for å datere studien, ca. 41 måneder/11 dager og 36 måneder/22 dager for henholdsvis første og andre gruppe.
Her er antall deltakere med alvorlige og/eller ikke-alvorlige bivirkninger vurdert av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0). En ikke-alvorlig uønsket hendelse er enhver uheldig medisinsk hendelse. En alvorlig bivirkning er en bivirkning eller mistenkt bivirkning som resulterer i død, en livstruende bivirkningsopplevelse, sykehusinnleggelse, forstyrrelse av evnen til å utføre normale livsfunksjoner, medfødt anomali/fødselsskade eller viktige medisinske hendelser som setter pasienten i fare eller subjekt og kan kreve medisinsk eller kirurgisk inngrep for å forhindre et av de tidligere nevnte utfallene.
Dato behandlingssamtykke signert for å datere studien, ca. 41 måneder/11 dager og 36 måneder/22 dager for henholdsvis første og andre gruppe.

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Tim F Greten, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

5. juni 2019

Primær fullføring (Faktiske)

31. oktober 2022

Studiet fullført (Faktiske)

31. desember 2022

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

20. desember 2018

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

21. desember 2018

Først lagt ut (Faktiske)

24. desember 2018

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

11. juli 2023

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

22. juni 2023

Sist bekreftet

1. juni 2023

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

.All IPD registrert i journalen vil bli delt med intramurale etterforskere på forespørsel.@@@@@@In i tillegg vil all storskala genomisk sekvenseringsdata bli delt med abonnenter på dbGaP

IPD-delingstidsramme

Kliniske data tilgjengelig under studien og på ubestemt tid.@@@@@@Genomic data er tilgjengelige når genomiske data er lastet opp per protokoll GDS-plan så lenge databasen er aktiv.

Tilgangskriterier for IPD-deling

Kliniske data vil bli gjort tilgjengelige via abonnement på BTRIS og med tillatelse fra studien PI.@@@@@@Genomiske data gjøres tilgjengelig via dbGaP gjennom forespørsler til dataforvaltere.

IPD-deling Støtteinformasjonstype

  • STUDY_PROTOCOL
  • SEVJE
  • ICF

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Metastatisk tykktarmskreft

Kliniske studier på nivolumab

3
Abonnere