Nivolumab (Anti-PD1), Tadalafil e Vancomicina Oral em Pessoas com Carcinoma Hepatocelular Primário Refratário ou Câncer Metastático Dominante do Fígado de Câncer Colorretal ou Pancreático

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Os pacientes devem ter

  • confirmação histopatológica de CHC (Coorte 1) OU
  • confirmação histopatológica de carcinoma por meio de características clínicas e radiológicas que, juntamente com a patologia, são altamente sugestivas de diagnóstico de CHC (Coorte 1) OU
  • confirmação histopatológica de malignidade colorretal ou pancreática avançada com envolvimento hepático como local dominante de metástase (por revisão e aprovação do comitê multidisciplinar de tumores) (Coorte 2).
• Os pacientes devem ter uma doença que não seja passível de ressecção, transplante ou ablação potencialmente curativos.
• Os pacientes devem ter progredido, sido intolerantes ou recusados ​​a terapia anterior com sorafenibe/lenvatinibe e/ou atezolizumabe/bevacizumabe (somente Coorte 1).
• Os indivíduos devem ter progredido durante ou após a quimioterapia sistêmica padrão (pelo menos uma linha de quimioterapia para pacientes com metástase hepática de PDAC, pelo menos duas linhas de quimioterapia para pacientes com metástase hepática de CRC) (somente Coorte 2).
• Os pacientes devem ter doença avaliável ou mensurável de acordo com RECIST 1.1
• Os pacientes devem ter lesão acessível para biópsia e estar dispostos a se submeter a biópsias pré e pós-tratamento.
• Status de desempenho ECOG de 0 a 1
• Se houver cirrose hepática, o paciente deve ter um escore de Child-Pugh menor ou igual a 7
• Indivíduos infectados pelo VHB crônicos ativos devem estar em uso de antivirais e ter DNA do VHB
• Idade maior ou igual a 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de nivolumab em combinação com tadalafil e vancomicina em pacientes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos

• Função hematológica adequada definida por:

  • contagem de glóbulos brancos (WBC) maior ou igual a 3 (SqrRoot) 10^9/L
  • contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1,5 (SqrRoot) 10^9/L,
  • contagem de linfócitos maior ou igual a 0,5 (SqrRoot) 10^9/L,
  • contagem de plaquetas maior ou igual a 60 (SqrRoot) 10^9/L, e
  • Hgb maior ou igual a 9 g/dL (mais de 48 horas após a conclusão da transfusão de sangue)

• Função hepática adequada definida por:

  • um nível de bilirrubina total menor ou igual a 1,5 (SqrRoot) LSN,
  • um nível AST
  • um nível ALT

• Função renal adequada definida por:

  • Depuração de creatinina (CrCl) maior ou igual a 50 mL/min/1,73 m^2 por coleta de urina de 24 horas ou conforme previsto pela fórmula de Cockcroft-Gault:
  • CrCl = (140 idade (ano)) x (peso em kg) x (0,85, se mulher) x1,73 m^2/72 x Creatinina sérica (mg/dL) x pt. s BSA (m^2) Ou
• Os efeitos de nivolumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e até 5 meses (mulheres) e 7 meses (homens) após a última dose do medicamento. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Pacientes com histórico de doença cardiovascular podem ser inscritos mediante consulta de cardiologia e aprovação com ecocardiograma e nível de troponina normal no momento da inscrição.
• O paciente deve ser capaz de entender e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes que receberam terapia anti-câncer padrão ou terapia com agentes em investigação (por exemplo, quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais ou outros agentes de investigação), radioterapia de grande campo ou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da inscrição.
• Terapia com antibióticos dentro de 30 dias antes da inscrição.
• A terapia com nitratos, alfa-bloqueadores ou inibidores do citocromo P450 (CYP3A4) dentro de 7 dias antes da inscrição e para quem parar não é seguro e/ou um substituto seguro não é clinicamente recomendado. Uso de inibidores de PDE5, como vardenafil (Levitra), tadalafil (Cialis) e citrato de sildenafila (Viagra) menor ou igual a 15 dias antes da inscrição.
• O paciente não deve estar atualmente em uma dose de corticosteroide maior que a dosagem de reposição fisiológica definida como 10 mg de cortisona por dia ou seu equivalente.
• Para pacientes com PDAC com metástases hepáticas, o PDAC primário não foi ressecado (a menos que o primário esteja na cauda do pâncreas).
• Os pacientes com metástases cerebrais conhecidas serão excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• Têm sinais de insuficiência hepática, por ex. ascite clínica significativa, encefalopatia ou sangramento varicoso dentro de 6 meses antes da inscrição.
• Ressecção hepática maior prévia: fígado remanescente
• Pacientes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que pode recorrer, o que pode afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor, incluindo corticosteroides sistêmicos. Estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com história de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barre ou CIDP, miastenia gravis; doença autoimune sistémica tal como SLE, doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória intestinal (DII), doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica. Tais doenças devem ser excluídas devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença.

É importante observar que pacientes com vitiligo, deficiências endócrinas, incluindo tireoidite, tratadas com hormônios de reposição, incluindo corticosteroides fisiológicos, são elegíveis. Pacientes com artrite reumatoide e outras artropatias, síndrome de Sjögren e psoríase controlada com medicação tópica e pacientes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (FAN), anticorpos antitireoidianos devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de terapia sistêmica tratamento, mas de outra forma devem ser elegíveis.

• Tem história de fibrose pulmonar idiopática (incluindo bronquiolite obliterante com pneumonia em organização) ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada de tórax de triagem.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Pacientes com infarto do miocárdio ou miocardite nos 12 meses anteriores à inscrição.
• História de doença cerebrovascular grave ou instável.
• Hipotensão sustentada (160/100 mmHg)
• AVC dentro de 6 meses antes da inscrição.
• Pacientes HIV positivos são excluídos porque o HIV causa deficiência imunológica complicada e o tratamento do estudo pode apresentar mais riscos para esses pacientes.
• Ter feito transplante prévio de qualquer tipo.
• Tem ascite.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao nivolumab, tadalafil ou vancomicina.
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.
• Malignidade invasiva prévia (exceto câncer de pele não melanoma), a menos que livre da doença por um período mínimo de 3 anos antes da inscrição.
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o potencial do nivolumab para efeitos teratogênicos ou abortivos é desconhecido. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com nivolumab, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com nivolumab