Nivolumab (anti-PD1), tadalafil e vancomicina orale nelle persone con carcinoma epatocellulare primario refrattario o carcinoma metastatico dominante del fegato da tumori del colon-retto o del pancreas

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• I pazienti devono avere

  • conferma istopatologica di HCC (Coorte 1) O
  • conferma istopatologica del carcinoma nel contesto di caratteristiche cliniche e radiologiche che, insieme alla patologia, sono altamente indicative di una diagnosi di HCC (Coorte 1) OPPURE
  • conferma istopatologica di malignità avanzata del colon-retto o del pancreas con coinvolgimento del fegato come sito dominante di metastasi (revisione e approvazione del comitato multidisciplinare del tumore) (Coorte 2).
• I pazienti devono avere una malattia non suscettibile di resezione, trapianto o ablazione potenzialmente curativi.
• I pazienti devono aver avuto una progressione, essere stati intolleranti o aver rifiutato una precedente terapia con sorafenib/lenvatinib e/o atezolizumab/bevacizumab (solo coorte 1).
• I soggetti devono essere progrediti durante o dopo la chemioterapia sistemica standard (almeno una linea di chemioterapia per i pazienti con metastasi epatiche da PDAC, almeno due linee di chemioterapia per i pazienti con metastasi epatiche da CRC) (solo coorte 2).
• I pazienti devono avere una malattia valutabile o misurabile secondo RECIST 1.1
• I pazienti devono avere la lesione accessibile per la biopsia ed essere disposti a sottoporsi a biopsie prima e dopo il trattamento.
• Performance status ECOG da 0 a 1
• Se è presente cirrosi epatica, il paziente deve avere un punteggio Child-Pugh inferiore o uguale a 7
• I soggetti con infezione cronica attiva da HBV devono assumere antivirali e avere HBV DNA
• Età maggiore o uguale a 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di nivolumab in combinazione con tadalafil e vancomicina in pazienti di età inferiore a 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici

• Adeguata funzione ematologica definita da:

  • conta dei globuli bianchi (WBC) maggiore o uguale a 3 (SqrRoot) 10^9/L
  • conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1,5 (SqrRoot) 10^9/L,
  • conta dei linfociti maggiore o uguale a 0,5 (SqrRoot) 10^9/L,
  • conta piastrinica maggiore o uguale a 60 (SqrRoot) 10^9/L, e
  • Hgb maggiore o uguale a 9 g/dL (più di 48 ore dopo il completamento della trasfusione di sangue)

• Adeguata funzionalità epatica definita da:

  • un livello di bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 (SqrRoot) ULN,
  • un livello AST
  • un livello ALT

• Adeguata funzionalità renale definita da:

  • Clearance della creatinina (CrCl) maggiore o uguale a 50 ml/min/1,73 m^2 per la raccolta delle urine delle 24 ore o come previsto dalla formula di Cockcroft-Gault:
  • CrCl = (140 età (a)) x (peso in kg) x (0,85, se femmina) x1,73 m^2/72 x Creatinina sierica (mg/dL) x pt. s BSA (m^2) Or
• Gli effetti di nivolumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e fino a 5 mesi (donne) e 7 mesi (uomini) dopo l'ultima dose del farmaco. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• I pazienti con una storia di malattie cardiovascolari possono essere arruolati per consultazione e approvazione cardiologica con ecocardiogramma e livello di troponina nell'intervallo normale al momento dell'arruolamento.
• Il paziente deve essere in grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti sottoposti a terapia antitumorale standard o terapia con agenti sperimentali (ad es. chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali o altri agenti di indagine), radioterapia ad ampio campo o chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
• Terapia con antibiotici entro 30 giorni prima dell'arruolamento.
• Terapia con nitrati, alfa-bloccanti o inibitori del citocromo P450 (CYP3A4) entro 7 giorni prima dell'arruolamento e per i quali l'interruzione non è sicura e/o un sostituto sicuro non è raccomandato dal punto di vista medico. Uso di inibitori della PDE5 come vardenafil (Levitra), tadalafil (Cialis) e citrato di sildenafil (Viagra) inferiore o uguale a 15 giorni prima dell'arruolamento.
• Il paziente non deve essere attualmente in trattamento con una dose di corticosteroidi superiore alla dose sostitutiva fisiologica definita come 10 mg di cortisone al giorno o suo equivalente.
• Per i pazienti con PDAC con metastasi epatiche, il PDAC primario non è stato resecato (a meno che il primario non sia nella coda del pancreas).
• I pazienti con metastasi cerebrali note saranno esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
• Avere segni di insufficienza epatica, ad es. ascite clinicamente significativa, encefalopatia o sanguinamento da varici entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Precedente resezione epatica maggiore: fegato residuo
• Pazienti con malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che può influenzare la funzione degli organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici. Questi includono ma non sono limitati a pazienti con una storia di malattie neurologiche immuno-correlate, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barre o CIDP, miastenia grave; malattie autoimmuni sistemiche come LES, malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite; e pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi. Tali malattie dovrebbero essere escluse a causa del rischio di recidiva o esacerbazione della malattia.

Da notare che i pazienti con vitiligine, deficit endocrini inclusa la tiroidite gestiti con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici sono ammissibili. Pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjogren e psoriasi controllate con farmaci topici e pazienti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità di terapia sistemica trattamento, ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile.

• Avere una storia di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa bronchiolite obliterante con polmonite organizzata) o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Pazienti con infarto miocardico o miocardite entro 12 mesi prima dell'arruolamento.
• Storia di malattia cerebrovascolare grave o instabile.
• Ipotensione sostenuta (160/100 mmHg)
• Ictus entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• I pazienti sieropositivi sono esclusi perché l'HIV causa una complicata deficienza immunitaria e il trattamento in studio può comportare maggiori rischi per questi pazienti.
• Hanno avuto precedenti trapianti di qualsiasi tipo.
• Avere ascite.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a nivolumab, tadalafil o vancomicina.
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
• Precedente tumore maligno invasivo (eccetto il cancro della pelle non melanomatoso) a meno che non sia libero da malattia per un minimo di 3 anni prima dell'arruolamento.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il potenziale di effetti teratogeni o abortivi di nivolumab non è noto. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con nivolumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con nivolumab