Nivolumab (Anti-PD1), Tadalafil og oral vancomycin hos mennesker med refraktært primært hepatocellulært karcinom eller leverdominant metastatisk kræft fra kolorektal eller bugspytkirtelkræft

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Patienterne skal have

  • histopatologisk bekræftelse af HCC (Kohorte 1) ELLER
  • histopatologisk bekræftelse af karcinom ved at være kliniske og radiologiske karakteristika, som sammen med patologien i høj grad tyder på en diagnose af HCC (Kohorte 1) ELLER
  • histopatologisk bekræftelse af fremskreden kolorektal eller pancreas malignitet med leverinvolvering som dominerende sted for metastase (Per multidiscipline tumor board review og godkendelse) (Kohorte 2).
• Patienter skal have en sygdom, der ikke er modtagelig for potentielt helbredende resektion, transplantation eller ablation.
• Patienterne skal have udviklet sig, været intolerante over for eller nægtet tidligere behandling med sorafenib/lenvatinib og/eller atezolizumab/bevacizumab (kun kohorte 1).
• Forsøgspersonerne skal have udviklet sig på eller efter standard systemisk kemoterapi (mindst én linje kemoterapi til patienter med levermetastaser fra PDAC, mindst to linjer kemoterapi til patienter med levermetastaser fra CRC) (kun kohorte 2).
• Patienter skal have evaluerbar eller målbar sygdom pr. RECIST 1.1
• Patienter skal have læsion tilgængelig for biopsi og være villige til at gennemgå før- og efterbehandlingsbiopsier.
• ECOG-ydelsesstatus på 0 til 1
• Hvis der er levercirrhose, skal patienten have en Child-Pugh-score på mindre end eller lig med 7
• Aktive kroniske HBV-inficerede forsøgspersoner skal være på antivirale midler og have HBV-DNA
• Alder større end eller lig med 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​nivolumab i kombination med tadalafil og vancomycin til patienter under 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion defineret ved:

  • antal hvide blodlegemer (WBC) større end eller lig med 3 (SqrRoot) 10^9/L
  • absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1,5 (SqrRoot) 10^9/L,
  • lymfocyttal større end eller lig med 0,5 (SqrRoot) 10^9/L,
  • blodpladetal større end eller lig med 60 (SqrRoot) 10^9/L, og
  • Hgb større end eller lig med 9 g/dL (mere end 48 timer efter afslutning af blodtransfusion)

• Tilstrækkelig leverfunktion defineret ved:

  • et samlet bilirubinniveau mindre end eller lig med 1,5 (SqrRoot) ULN,
  • et AST-niveau
  • et ALT-niveau

• Tilstrækkelig nyrefunktion defineret ved:

  • Kreatininclearance (CrCl) større end eller lig med 50 ml/min/1,73 m^2 gange 24 timers urinopsamling eller som forudsagt af Cockcroft-Gault-formlen:
  • CrCl = (140 år (å)) x (vægt i kg) x (0,85, hvis kvinde) x1,73 m^2/72 x Serumkreatinin (mg/dL) x pt. s BSA (m^2) Or
• Effekten af ​​nivolumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og i løbet af studiedeltagelsen og op til 5 måneder (kvinder) og 7 måneder (mænd) efter den sidste dosis af lægemidlet. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Patienter med en anamnese med kardiovaskulær sygdom kan indskrives pr. kardiologisk konsultation og godkendelse med ekkokardiogram og troponinniveau i normalområdet på tidspunktet for indskrivningen.
• Patienten skal kunne forstå og være villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter, som har haft standardbehandling mod kræft eller behandling med forsøgsmidler (f. kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer eller andre undersøgelsesmidler), storfeltstrålebehandling eller større operation inden for 4 uger før indskrivning.
• Behandling med antibiotika inden for 30 dage før tilmelding.
• Behandling med nitrater, alfablokkere eller cytokrom P450 (CYP3A4) hæmmere inden for 7 dage før indskrivning, og for hvem stop er usikkert og/eller en sikker erstatning anbefales ikke medicinsk. Brug af PDE5-hæmmere såsom vardenafil (Levitra), tadalafil (Cialis) og sildenafilcitrat (Viagra) mindre end eller lig med 15 dage før tilmelding.
• Patienten må ikke på nuværende tidspunkt tage en kortikosteroiddosis, der er større end en fysiologisk erstatningsdosis defineret som 10 mg kortison dagligt eller tilsvarende.
• For PDAC-patienter med levermetastaser er primær PDAC ikke blevet resekeret (medmindre den primære er i halen af ​​bugspytkirtlen).
• Patienter med kendte hjernemetastaser vil blive udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• Har tegn på leversvigt, f.eks. klinisk signifikant ascites, encefalopati eller variceal blødning inden for 6 måneder før indskrivning.
• Forudgående større leverresektion: restlever
• Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der kan opstå igen, hvilket kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunsuppressiv behandling inklusive systemiske kortikosteroider. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom eller CIDP, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sygdom, såsom SLE, bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), Crohns, colitis ulcerosa, hepatitis; og patienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom. Sådanne sygdomme bør udelukkes på grund af risikoen for gentagelse eller forværring af sygdommen.

Det skal bemærkes, at patienter med vitiligo, endokrine mangler, herunder thyroiditis, behandlet med erstatningshormoner, herunder fysiologiske kortikosteroider, er berettigede. Patienter med rheumatoid arthritis og andre artropatier, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin og patienter med positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyreoidea-antistoffer bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov for systemisk behandling, men skulle ellers være berettiget.

• Har en historie med idiopatisk lungefibrose (herunder bronchiolitis obliterans med organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv pneumonitis på screening CT-scanning af brystet.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Patienter med myokardieinfarkt eller myocarditis inden for 12 måneder før indskrivning.
• Anamnese med alvorlig eller ustabil cerebrovaskulær sygdom.
• Vedvarende hypotension (160/100 mmHg)
• Slagtilfælde inden for 6 måneder før tilmelding.
• HIV-positive patienter er udelukket, fordi HIV forårsager kompliceret immundefekt, og studiebehandling kan have flere risici for disse patienter.
• Har haft tidligere transplantation af enhver art.
• Har ascites.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som nivolumab, tadalafil eller vancomycin.
• Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof.
• Tidligere invasiv malignitet (undtagen ikke-melanomatøs hudkræft), medmindre sygdomsfri i minimum 3 år før tilmelding.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi nivolumabs potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger er ukendt. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med nivolumab, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med nivolumab