Nivolumab (anti-PD1), tadalafilo y vancomicina oral en personas con carcinoma hepatocelular primario resistente al tratamiento o cáncer metastásico dominante en el hígado por cáncer colorrectal o de páncreas

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Los pacientes deben tener

  • confirmación histopatológica de HCC (Cohorte 1) O
  • confirmación histopatológica de carcinoma en el contexto de características clínicas y radiológicas que, junto con la patología, son altamente sugestivas de un diagnóstico de CHC (Cohorte 1) O
  • confirmación histopatológica de malignidad pancreática o colorrectal avanzada con compromiso hepático como sitio dominante de metástasis (según la revisión y aprobación del comité multidisciplinario de tumores) (cohorte 2).
• Los pacientes deben tener una enfermedad que no sea susceptible de resección, trasplante o ablación potencialmente curativos.
• Los pacientes deben haber progresado, haber sido intolerantes o haber rechazado la terapia previa con sorafenib/lenvatinib y/o atezolizumab/bevacizumab (cohorte 1 solamente).
• Los sujetos deben haber progresado durante o después de la quimioterapia sistémica estándar (al menos una línea de quimioterapia para pacientes con metástasis hepática por PDAC, al menos dos líneas de quimioterapia para pacientes con metástasis hepática por CCR) (cohorte 2 únicamente).
• Los pacientes deben tener una enfermedad evaluable o medible según RECIST 1.1
• Los pacientes deben tener una lesión accesible para la biopsia y estar dispuestos a someterse a biopsias antes y después del tratamiento.
• Estado funcional ECOG de 0 a 1
• Si hay cirrosis hepática, el paciente debe tener una puntuación de Child-Pugh menor o igual a 7
• Los sujetos con infección activa crónica por VHB deben tomar antivirales y tener ADN del VHB
• Edad mayor o igual a 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de nivolumab en combinación con tadalafilo y vancomicina en pacientes menores de 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.

• Función hematológica adecuada definida por:

  • recuento de glóbulos blancos (WBC) mayor o igual a 3 (SqrRoot) 10^9/L
  • recuento absoluto de neutrófilos (ANC) mayor o igual a 1,5 (SqrRoot) 10^9/L,
  • recuento de linfocitos mayor o igual a 0,5 (SqrRoot) 10^9/L,
  • recuento de plaquetas mayor o igual a 60 (SqrRoot) 10^9/L, y
  • Hgb mayor o igual a 9 g/ dL (más de 48 horas posteriores a la finalización de la transfusión de sangre)

• Función hepática adecuada definida por:

  • un nivel de bilirrubina total menor o igual a 1.5 (SqrRoot) ULN,
  • un nivel de AST
  • un nivel ALT

• Función renal adecuada definida por:

  • Aclaramiento de creatinina (CrCl) mayor o igual a 50 mL/min/1,73 m ^ 2 por recolección de orina de 24 horas o según lo predicho por la fórmula de Cockcroft-Gault:
  • CrCl = (140 edad (años)) x (peso en kg) x (0,85, si es mujer) x1,73 m^2/72 x Creatinina sérica (mg/dL) x pt. s BSA (m ^ 2) o
• Se desconocen los efectos de nivolumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y hasta 5 meses (mujeres) y 7 meses (hombres) después de la última dosis del fármaco. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular pueden inscribirse por consulta de cardiología y aprobación con ecocardiograma y nivel de troponina en el rango normal en el momento de la inscripción.
• El paciente debe poder entender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Pacientes que han recibido tratamiento estándar contra el cáncer o tratamiento con agentes en investigación (p. quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales u otros agentes de investigación), radioterapia de campo grande o cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
• Terapia con antibióticos dentro de los 30 días anteriores a la inscripción.
• Terapia con nitratos, bloqueadores alfa o inhibidores del citocromo P450 (CYP3A4) dentro de los 7 días previos a la inscripción y para quienes interrumpirlos no es seguro y/o no se recomienda médicamente un sustituto seguro. Uso de inhibidores de la PDE5 como vardenafil (Levitra), tadalafil (Cialis) y citrato de sildenafil (Viagra) menos o igual a 15 días antes de la inscripción.
• El paciente no debe estar recibiendo actualmente una dosis de corticosteroides mayor que la dosis de reemplazo fisiológico definida como 10 mg de cortisona por día o su equivalente.
• Para los pacientes con PDAC con metástasis hepáticas, no se ha resecado el PDAC primario (a menos que el primario esté en la cola del páncreas).
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas serán excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Tiene signos de insuficiencia hepática, p. ascitis clínicamente significativa, encefalopatía o sangrado por várices dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Resección hepática mayor previa: hígado remanente
• Pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría reaparecer, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos. Estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunológico, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré o CIDP, miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como LES, enfermedades del tejido conjuntivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (TEN), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos. Estas enfermedades deben excluirse debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad.

Es de destacar que los pacientes con vitíligo, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, tratados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles. Los pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjogren y psoriasis controlados con medicación tópica y pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos, deben ser evaluados para detectar la presencia de compromiso de órganos diana y la posible necesidad de tratamiento sistémico. tratamiento, pero por lo demás debería ser elegible.

• Tener antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la bronquiolitis obliterante con neumonía organizada) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Pacientes con infarto de miocardio o miocarditis en los 12 meses anteriores a la inscripción.
• Antecedentes de enfermedad cerebrovascular grave o inestable.
• Hipotensión sostenida (160/100 mmHg)
• Accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Los pacientes con VIH están excluidos porque el VIH causa una inmunodeficiencia complicada y el tratamiento del estudio puede presentar más riesgos para estos pacientes.
• Haber tenido un trasplante previo de cualquier tipo.
• Tener ascitis.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nivolumab, tadalafilo o vancomicina.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad severa a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Neoplasia maligna invasiva previa (excepto cáncer de piel no melanoma) a menos que esté libre de enfermedad durante un mínimo de 3 años antes de la inscripción.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconoce el potencial de efectos teratogénicos o abortivos de nivolumab. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con nivolumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con nivolumab.