Niwolumab (anty-PD1), tadalafil i doustna wankomycyna u osób z opornym na leczenie pierwotnym rakiem wątrobowokomórkowym lub rakiem wątroby z przerzutami z raka jelita grubego lub trzustki

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

• Pacjenci muszą mieć

  • potwierdzenie histopatologiczne HCC (kohorta 1) LUB
  • histopatologiczne potwierdzenie raka na podstawie cech klinicznych i radiologicznych, które wraz z patologią wysoce sugerują rozpoznanie HCC (kohorta 1) LUB
  • potwierdzenie histopatologiczne zaawansowanego nowotworu jelita grubego lub trzustki z zajęciem wątroby jako dominującym miejscem przerzutów (zgodnie z przeglądem i zatwierdzeniem wielodyscyplinarnej rady ds. guzów) (kohorta 2).
• Pacjenci muszą mieć chorobę, która nie podlega potencjalnie leczniczej resekcji, transplantacji lub ablacji.
• Pacjenci musieli mieć progresję, nie tolerować lub odmówić wcześniejszego leczenia sorafenibem/lenwatynibem i/lub atezolizumabem/bewacyzumabem (tylko kohorta 1).
• Pacjenci musieli mieć progresję w trakcie lub po standardowej chemioterapii ogólnoustrojowej (co najmniej jedna linia chemioterapii u pacjentów z przerzutami do wątroby z PDAC, co najmniej dwie linie chemioterapii u pacjentów z przerzutami do wątroby z CRC) (tylko Kohorta 2).
• Pacjenci muszą mieć ocenialną lub mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1
• Pacjenci muszą mieć dostępną zmianę do biopsji i być chętni do poddania się biopsji przed i po leczeniu.
• Stan wydajności ECOG od 0 do 1
• Jeśli występuje marskość wątroby, pacjent musi mieć wynik w skali Childa-Pugha mniejszy lub równy 7
• Osoby z aktywnym, przewlekłym zakażeniem HBV muszą przyjmować leki przeciwwirusowe i posiadać DNA HBV
• Wiek większy lub równy 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani zdarzeń niepożądanych dotyczących stosowania niwolumabu w skojarzeniu z tadalafilem i wankomycyną u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych

• Odpowiednia funkcja hematologiczna określona przez:

  • liczba białych krwinek (WBC) większa lub równa 3 (SqrRoot) 10^9/L
  • bezwzględna liczba neutrofili (ANC) większa lub równa 1,5 (SqrRoot) 10^9/L,
  • liczba limfocytów większa lub równa 0,5 (SqrRoot) 10^9/L,
  • liczba płytek krwi większa lub równa 60 (SqrRoot) 10^9/L oraz
  • Hgb większe lub równe 9 g/ dl (ponad 48 godzin po zakończeniu transfuzji krwi)

• Odpowiednia czynność wątroby określona przez:

  • całkowity poziom bilirubiny mniejszy lub równy 1,5 (SqrRoot) ULN,
  • poziom AST
  • poziom ALT

• Odpowiednia czynność nerek określona przez:

  • Klirens kreatyniny (CrCl) większy lub równy 50 ml/min/1,73 m^2 przez 24 godziny zbiórki moczu lub zgodnie z przewidywaniami formuły Cockcrofta-Gaulta:
  • CrCl = (140 wiek (r)) x (waga w kg) x (0,85, jeśli kobieta) x1,73 m^2/72 x Kreatynina w surowicy (mg/dl) x pt. s BSA (m^2) Or
• Wpływ niwolumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; miesięcy (mężczyźni) po ostatniej dawce leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Pacjenci z chorobami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie mogą zostać włączeni do badania po konsultacji kardiologicznej i zatwierdzeniu badania echokardiograficznego oraz prawidłowym poziomie troponiny w momencie włączenia.
• Pacjent musi być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Pacjenci, którzy przeszli standardową terapię przeciwnowotworową lub terapię badanymi lekami (np. chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne lub inne środki badawcze), radioterapia dużego pola lub poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
• Terapia antybiotykami w ciągu 30 dni przed włączeniem.
• Terapia azotanami, alfa-adrenolitykami lub inhibitorami cytochromu P450 (CYP3A4) w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania, dla których zaprzestanie leczenia jest niebezpieczne i/lub bezpieczny substytut nie jest zalecany medycznie. Stosowanie inhibitorów PDE5, takich jak wardenafil (Levitra), tadalafil (Cialis) i cytrynian sildenafilu (Viagra) mniej niż lub równo 15 dni przed rejestracją.
• Pacjent nie może obecnie otrzymywać kortykosteroidów w dawce większej niż fizjologiczna dawka zastępcza określona jako 10 mg kortyzonu na dobę lub jej odpowiednik.
• W przypadku pacjentów z PDAC z przerzutami do wątroby nie wykonano resekcji pierwotnego PDAC (chyba że pierwotny znajduje się w ogonie trzustki).
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu zostaną wykluczeni z tego badania klinicznego z powodu złego rokowania i często rozwijających się u nich postępujących dysfunkcji neurologicznych, które utrudniałyby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Masz objawy niewydolności wątroby, np. klinicznie istotne wodobrzusze, encefalopatia lub krwawienie z żylaków w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
• Wcześniejsza duża resekcja wątroby: pozostałość wątroby
• Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, która może nawrócić, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Obejmują one, ale nie wyłącznie, pacjentów z chorobą neurologiczną pochodzenia immunologicznego w wywiadzie, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre lub CIDP, myasthenia gravis; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak SLE, choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby; oraz pacjenci z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie. Takie choroby należy wykluczyć ze względu na ryzyko nawrotu lub zaostrzenia choroby.

Warto zauważyć, że kwalifikują się pacjenci z bielactwem, niedoborami endokrynologicznymi, w tym zapaleniem tarczycy, leczeni hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami. Pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjogrena i łuszczycą kontrolowanych za pomocą leków miejscowych oraz pacjentów z pozytywnym wynikiem badań serologicznych, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i przeciwciała przeciwtarczycowe, należy ocenić pod kątem obecności zajęcia narządów docelowych i potencjalnej potrzeby ogólnoustrojowej leczenia, ale poza tym powinien się kwalifikować.

• Mieć w wywiadzie idiopatyczne zwłóknienie płuc (w tym zarostowe zapalenie oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc) lub objawy aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego lub zapaleniem mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem.
• Historia ciężkiej lub niestabilnej choroby naczyń mózgowych.
• Utrzymujące się niedociśnienie (160/100 mmHg)
• Udar w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
• Wyklucza się pacjentów zakażonych wirusem HIV, ponieważ HIV powoduje skomplikowany niedobór odporności, a badane leczenie może wiązać się z większym ryzykiem dla tych pacjentów.
• Miały wcześniej jakikolwiek przeszczep.
• Mieć wodobrzusze.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do niwolumabu, tadalafilu lub wankomycyny.
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
• Wcześniejszy inwazyjny nowotwór złośliwy (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry), chyba że choroba nie występowała przez co najmniej 3 lata przed włączeniem do badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ potencjalne działanie teratogenne lub poronne niwolumabu jest nieznane. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki niwolumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona niwolumabem