Nivolumab (anti-PD1), tadalafil en orale vancomycine bij mensen met refractair primair hepatocellulair carcinoom of leverdominante uitgezaaide kanker van colorectale of pancreaskanker

• INSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten moeten hebben

  • histopathologische bevestiging van HCC (Cohort 1) OF
  • histopathologische bevestiging van carcinoom door in de setting van klinische en radiologische kenmerken die, samen met de pathologie, sterk suggestief zijn voor een diagnose van HCC (Cohort 1) OF
  • histopathologische bevestiging van gevorderde colorectale of pancreasmaligniteit met leverbetrokkenheid als dominante plaats van metastase (per multidisciplinaire beoordeling en goedkeuring van de tumorboard) (cohort 2).
• Patiënten moeten een ziekte hebben die niet vatbaar is voor potentieel curatieve resectie, transplantatie of ablatie.
• Patiënten moeten progressie hebben gemaakt tijdens eerdere behandeling met sorafenib/lenvatinib en/of atezolizumab/bevacizumab, deze intolerant zijn geweest of hebben geweigerd (alleen Cohort 1).
• Proefpersonen moeten vooruitgang hebben geboekt tijdens of na standaard systemische chemotherapie (ten minste één chemokuur voor patiënten met levermetastasen van PDAC, ten minste twee chemokuren voor patiënten met levermetastasen van CRC) (alleen cohort 2).
• Patiënten moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1
• Patiënten moeten een laesie hebben die toegankelijk is voor biopsie en bereid zijn om biopsieën voor en na de behandeling te ondergaan.
• ECOG-prestatiestatus van 0 tot 1
• Als er sprake is van levercirrose, moet de patiënt een Child-Pugh-score van minder dan of gelijk aan 7 hebben
• Actieve chronisch met HBV geïnfecteerde proefpersonen moeten antivirale middelen gebruiken en HBV-DNA hebben
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van nivolumab in combinatie met tadalafil en vancomycine bij patiënten jonger dan 18 jaar, worden kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken

• Adequate hematologische functie gedefinieerd door:

  • aantal witte bloedcellen (WBC) groter dan of gelijk aan 3 (SqrRoot) 10^9/L
  • absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1,5 (SqrRoot) 10^9/L,
  • aantal lymfocyten groter dan of gelijk aan 0,5 (SqrRoot) 10^9/L,
  • aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 60 (SqrRoot) 10^9/L, en
  • Hgb hoger dan of gelijk aan 9 g/dL (meer dan 48 uur na voltooiing van de bloedtransfusie)

• Adequate leverfunctie gedefinieerd door:

  • een totaal bilirubinegehalte van minder dan of gelijk aan 1,5 (SqrRoot) ULN,
  • een AST-niveau
  • een ALT-niveau

• Adequate nierfunctie gedefinieerd door:

  • Creatinineklaring (CrCl) groter dan of gelijk aan 50 ml/min/1,73 m^2 door 24 uur urineverzameling of zoals voorspeld door de formule van Cockcroft-Gault:
  • CrCl = (140 leeftijd (j)) x (gewicht in kg) x (0,85, indien vrouw) x1,73 m^2/72 x serumcreatinine (mg/dl) x pt. s BSA (m^2) Or
• De effecten van nivolumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek en tot 5 maanden (vrouwen) en 7 maanden. maanden (mannen) na de laatste dosis van het medicijn. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten kunnen worden ingeschreven na cardiologisch consult en goedkeuring met echocardiogram en troponineniveau in normaal bereik op het moment van inschrijving.
• De patiënt moet een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument kunnen begrijpen en willen ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten die standaardbehandeling tegen kanker of therapie met onderzoeksgeneesmiddelen (bijv. chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen of andere onderzoeksagentia), grootschalige radiotherapie of grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving.
• Therapie met antibiotica binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving.
• Therapie met nitraten, alfablokkers of cytochroom P450-remmers (CYP3A4-remmers) binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving en voor wie stoppen onveilig is en/of een veilige vervanging medisch niet wordt aanbevolen. Gebruik van PDE5-remmers zoals vardenafil (Levitra), tadalafil (Cialis) en sildenafilcitraat (Viagra) minder dan of gelijk aan 15 dagen voorafgaand aan inschrijving.
• De patiënt mag momenteel geen dosis corticosteroïden gebruiken die hoger is dan de fysiologische vervangende dosis, gedefinieerd als 10 mg cortison per dag of het equivalent daarvan.
• Voor PDAC-patiënten met levermetastasen is de primaire PDAC niet gereseceerd (tenzij de primaire in de staart van de alvleesklier zit).
• Patiënten met bekende hersenmetastasen zullen worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Tekenen van leverfalen hebben, b.v. klinisch significante ascites, encefalopathie of varicesbloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Voorafgaande grote leverresectie: leverresten
• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte, die de functie van vitale organen kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling nodig hebben, waaronder systemische corticosteroïden. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immune (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barre of CIDP, myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekte zoals SLE, bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; en patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom. Dergelijke ziekten moeten worden uitgesloten vanwege het risico op herhaling of verergering van de ziekte.

Van belang is dat patiënten met vitiligo, endocriene deficiënties, waaronder thyreoïditis, die worden behandeld met vervangende hormonen, waaronder fysiologische corticosteroïden, in aanmerking komen. Patiënten met reumatoïde artritis en andere artropathieën, het syndroom van Sjögren en psoriasis die onder controle worden gebracht met lokale medicatie en patiënten met positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen (ANA), anti-schildklierantilichamen, moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke behoefte aan systemische behandeling. behandeling, maar zou anders in aanmerking moeten komen.

• Een voorgeschiedenis hebben van idiopathische longfibrose (waaronder bronchiolitis obliterans met organiserende pneumonie) of tekenen van actieve pneumonitis bij screening op CT-thorax.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Patiënten met een hartinfarct of myocarditis binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Geschiedenis van ernstige of onstabiele cerebrovasculaire aandoeningen.
• Aanhoudende hypotensie (160/100 mmHg)
• Beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• HIV-positieve patiënten worden uitgesloten omdat HIV gecompliceerde immuundeficiëntie veroorzaakt en studiebehandeling meer risico's voor deze patiënten kan inhouden.
• Eerdere transplantatie van welke aard dan ook hebben gehad.
• Heb ascites.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als nivolumab, tadalafil of vancomycine.
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam.
• Eerdere invasieve maligniteit (behalve niet-melanomateuze huidkanker), tenzij ziektevrij gedurende minimaal 3 jaar voorafgaand aan inschrijving.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat het potentieel van nivolumab voor teratogene of abortieve effecten onbekend is. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met nivolumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met nivolumab