纳武单抗（抗 PD1）、他达拉非和口服万古霉素治疗难治性原发性肝细胞癌或结直肠癌或胰腺癌的肝显性转移癌患者

• 纳入标准：

• 患者必须有

  • HCC 的组织病理学确认（队列 1）或
  • 通过临床和放射学特征与病理学一起高度提示 HCC 的诊断（队列 1）或
  • 晚期结直肠癌或胰腺恶性肿瘤的组织病理学确认，以肝脏受累为转移的主要部位（根据多学科肿瘤委员会的审查和批准）（队列 2）。
• 患者必须患有不适合潜在治愈性切除、移植或消融的疾病。
• 患者必须在接受索拉非尼/乐伐替尼和/或阿替利珠单抗/贝伐珠单抗治疗（仅限队列 1）之前出现进展、不耐受或拒绝接受治疗。
• 受试者必须在标准全身化疗期间或之后取得进展（对于 PDAC 肝转移患者至少接受一种化疗，对于 CRC 肝转移患者至少接受两种化疗）（仅限队列 2）。
• 根据 RECIST 1.1，患者必须患有可评估或可测量的疾病
• 患者的病灶必须可以进行活检，并且愿意接受治疗前和治疗后的活检。
• ECOG 性能状态 0 到 1
• 如果存在肝硬化，患者的 Child-Pugh 评分必须小于或等于 7
• 活动性慢性 HBV 感染者必须服用抗病毒药物并具有 HBV DNA
• 年龄大于或等于 18 岁。 由于目前没有关于在 18 岁以下患者中使用纳武单抗联合他达拉非和万古霉素的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但有资格参加未来的儿科试验

• 足够的血液学功能定义为：

  • 白细胞 (WBC) 计数大于或等于 3 (SqrRoot) 10^9/L
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 大于或等于 1.5 (SqrRoot) 10^9/L，
  • 淋巴细胞计数大于或等于 0.5 (SqrRoot) 10^9/L，
  • 血小板计数大于或等于 60 (SqrRoot) 10^9/L，并且
  • Hgb 大于或等于 9 g/dL（输血完成后超过 48 小时）

• 足够的肝功能定义为：

  • 总胆红素水平小于或等于 1.5 (SqrRoot) ULN，
  • AST 水平
  • ALT水平

• 足够的肾功能定义为：

  • 肌酐清除率 (CrCl) 大于或等于 50 mL/min/1.73 m^2 通过 24 小时尿液收集或根据 Cockcroft-Gault 公式预测：
  • CrCl = (140 岁 (y)) x (体重公斤) x (0.85, 如果是女性) x1.73 m^2/72 x 血清肌酐 (mg/dL) x pt。 s BSA (m^2) 或
• nivolumab 对发育中的人类胎儿的影响是未知的。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前和研究参与期间以及长达 5 个月（女性）和 7最后一次服药后数月（男性）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 有心血管病史的患者可根据心脏病学咨询和批准入组，入组时超声心动图和肌钙蛋白水平在正常范围内。
• 患者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 接受过标准护理抗癌治疗或使用研究药物（例如 化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体或其他研究药物）、大视野放疗或入组前 4 周内的大手术。
• 入组前 30 天内接受抗生素治疗。
• 入组前 7 天内使用硝酸盐、α 受体阻滞剂或细胞色素 P450 (CYP3A4) 抑制剂治疗，并且医学上不建议停止治疗不安全和/或使用安全的替代品。 使用 PDE5 抑制剂，如伐地那非 (Levitra )、他达拉非 (Cialis) 和枸橼酸西地那非 (Viagra) 少于或等于入组前 15 天。
• 患者目前服用的皮质类固醇剂量不得超过定义为每天 10 毫克可的松或其等效剂量的生理替代剂量。
• 对于有肝转移的 PDAC 患者，原发性 PDAC 尚未切除（除非原发性位于胰尾）。
• 已知有脑转移的患者将被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常会出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。
• 有肝衰竭迹象，例如 入组前 6 个月内有临床意义的腹水、脑病或静脉曲张出血。
• 既往大肝切除术：残肝
• 患有活动性自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病病史的患者，这可能会影响重要器官功能或需要免疫抑制治疗，包括全身性皮质类固醇。 这些包括但不限于具有免疫相关神经系统疾病、多发性硬化症、自身免疫性（脱髓鞘）神经病、格林-巴利综合征或 CIDP、重症肌无力病史的患者；系统性自身免疫性疾病，如 SLE、结缔组织病、硬皮病、炎症性肠病 (IBD)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肝炎；有中毒性表皮坏死松解症 (TEN)、Stevens-Johnson 综合征或磷脂综合征病史的患者。 由于存在疾病复发或恶化的风险，应排除此类疾病。

值得注意的是，患有白斑病、内分泌缺陷（包括甲状腺炎）的患者有资格使用替代激素（包括生理性皮质类固醇）进行治疗。 类风湿性关节炎和其他关节病、干燥综合征和牛皮癣通过局部药物控制的患者以及血清学阳性的患者，如抗核抗体 (ANA)、抗甲状腺抗体，应评估是否存在靶器官受累和可能需要全身治疗治疗，但应符合资格。

• 有特发性肺纤维化病史（包括闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎）或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 入组前12个月内患有心肌梗塞或心肌炎的患者。
• 严重或不稳定的脑血管病史。
• 持续性低血压 (160/100 mmHg)
• 入组前 6 个月内中风。
• HIV 阳性患者被排除在外，因为 HIV 会导致复杂的免疫缺陷，而研究治疗可能对这些患者带来更多风险。
• 之前进行过任何类型的移植。
• 有腹水。
• 归因于与纳武单抗、他达拉非或万古霉素具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 对任何单克隆抗体有严重超敏反应史。
• 既往侵袭性恶性肿瘤（非黑色素瘤性皮肤癌除外），除非在入组前至少 3 年无疾病。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 nivolumab 潜在的致畸或流产作用未知。 由于母亲接受 nivolumab 治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 nivolumab 治疗，则应停止母乳喂养