Étude SAD de phase I (première chez l'homme) pour étudier l'acétate de contraloïde
Une étude de phase I à dose unique croissante randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (première chez l'homme) pour étudier l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de l'acétate de contraloïde (chez des sujets sains).
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'enquête sur le composé acétate de contraloïde dans une étude de phase I à dose unique croissante (première chez l'homme) a été réalisée chez 40 participants masculins en bonne santé, assignés au hasard au traitement. L'accent a été mis sur l'évaluation des résultats de la sécurité et de la tolérabilité ; en second lieu, les caractéristiques pharmacocinétiques du composé ont été évaluées. Cinq doses croissantes différentes (4, 12, 36, 108 et 320 mg de Contraloïde) administrées par voie orale en une seule dose ont été testées dans cinq cohortes sur respectivement six participants par cohorte, en plus deux participants de chaque cohorte ont reçu un placebo.
Afin de maintenir le plus haut niveau de sécurité pour les participants de cette première étude chez l'homme, une conception échelonnée a été utilisée. Premièrement, seules deux sentinelles de chaque cohorte ont reçu le médicament à l'étude ou le placebo (ratio 1:1). Ce n'est qu'après avoir évalué toutes les données disponibles par le comité de sécurité et de surveillance des données (DSMB) que le reste de la cohorte (5 médicaments à l'étude : 1 placebo) a été autorisé à être traité. Cela s'est déroulé sur deux jours consécutifs, en administrant le médicament à l'étude à trois participants par jour de départ. Après l'autorisation du DSMB, le niveau de dose supérieur suivant a été lancé dans la cohorte suivante avec le même schéma d'administration.
Au cours de la période de dépistage, le consentement éclairé a été obtenu et l'évaluation des critères d'inclusion et d'exclusion, la collecte de données démographiques et les antécédents médicaux, l'examen physique et l'évaluation de la santé, l'ECG à 12 dérivations ont été effectués. De plus, les signes vitaux, l'hémogramme, la coagulation, la détermination de la biochimie et de l'analyse d'urine, ainsi que la sérologie et les tests de toxicomanie ont été effectués.
Le premier jour de l'étude, les participants ont reçu à jeun le médicament à l'étude après réévaluation des critères d'inclusion/exclusion. Pour surveiller les paramètres de laboratoire et la pharmacocinétique des prélèvements sanguins de Contraloïde ont été effectués à une fréquence prédéterminée. Les conditions physiques, les signes vitaux, l'ECG et l'EEG, les médicaments concomitants, les événements indésirables ont été étroitement surveillés. Les sentinelles sont restées dans l'unité de phase I pendant 72 heures et les autres participants de la cohorte pendant 24 heures. Un suivi a été effectué aux jours 3, 4 et 8. L'étude a été réalisée en double aveugle et menée conformément aux réglementations de l'UE, aux bonnes pratiques cliniques (BPC) et à la législation nationale autrichienne. La surveillance et la PV ont été réalisées par le CRO NeuroScios, le DM par la Fundación Teófilo Hernando, Espagne, la bio-analyse par Triskelion, Pays-Bas.
Le contraloïde (alias RD2, alias PRI-002) est un peptide entièrement D, qui a été développé pour détruire directement les prions oligomères A-bêta toxiques et réplicatifs en les désassemblant en monomères A-bêta. Le médicament à l'étude est spécifiquement conçu pour le traitement curatif ou au moins modificateur de la maladie des déficits cognitifs, mémoriels et comportementaux chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Le médicament à l'étude n'est pas conçu pour réduire la charge de la plaque cérébrale ou l'A-bêta total dans le liquide céphalo-rachidien. Le médicament à l'étude est pénétrable par la barrière hémato-encéphalique [1] et a démontré un engagement cible in vitro et in vivo [2, 3]. Les traitements précliniques dans trois modèles de souris transgéniques différents dans trois laboratoires différents ont permis d'améliorer la cognition et le ralentissement de la neurodégénérescence, même dans des conditions de traitement véritablement non préventives et même lorsqu'elles sont appliquées par voie orale [2-5]. Les taux plasmatiques de PRI-002 ainsi obtenus ont également été atteints chez l'homme après une administration orale unique.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Jülich, Allemagne, 52425
- Forschungszentrum Jülich
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Avec des antécédents cliniques et des résultats d'examen physique dans la normalité.
- Électrocardiogramme sans anomalies pathologiques cliniquement significatives et avec des valeurs QTc inférieures à 450 ms.
- Normotendu tel que défini par une pression artérielle systolique ≤ 150 mm Hg. Pression artérielle diastolique ≤ 90 mm Hg.
- IMC entre 19,0 et 30,0 kg/m2.
- Poids corporel entre 55 et 85 kg inclus
- ICF signé
Critère d'exclusion:
- Toute condition médicale chronique (telle que le diabète de type 1) nécessitant un traitement chronique qui pourrait augmenter le risque pour le sujet ou confondre l'interprétation des observations de sécurité.
- Preuve d'infection active nécessitant une antibiothérapie dans les 14 jours précédant le dépistage.
- Antécédents médicaux de vascularite ou de toute maladie auto-immune à l'exclusion de la rhinite allergique saisonnière et des antécédents de dermatite atopique dans l'enfance.
- Antécédents de tout traitement contre le cancer au cours des 2 dernières années, autre que le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.
- Séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
- Antécédents d'hépatite B ou C aiguë/chronique et/ou porteurs de l'hépatite B (séropositifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HbsAg] ou les anticorps anti-hépatite C [VHC]).
Anomalies cliniquement significatives dans les tests de dépistage en laboratoire, notamment :
- Nombre absolu de neutrophiles < 1,4 x109
- Alanine transaminase (ALT) ou aspartate transaminase (AST) > 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)
- Numération lymphocytaire absolue < 1,2 x 109
- Lactate déshydrogénase (LDH) > 1,5 x LSN
- Taux de bilirubine totale : Hors de la plage normale 0-1,5 mg/dL
- DFGe < 60 mL/min
- Hémoglobine (Hb) : hors de la normale (homme : 13,5-18,0 g/dL)
- Niveau de CK supérieur aux valeurs normales (250U/L)
- Tous les médicaments sur ordonnance, en vente libre et à base de plantes sont interdits dans les 10 jours précédant le dosage de l'étude (à l'exception des suppléments de calcium / vitamine D, des stéroïdes nasaux, des médicaments oculaires et du paracétamol ≤ 1000 mg / jour à la discrétion de l'investigateur) .
- Utilisation d'un médicament expérimental dans les 2 mois précédant l'administration dans cette étude.
- Tout trouble pouvant interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de médicaments (par ex. maladie de l'intestin grêle, maladie de Crohn, maladie cœliaque ou maladie du foie.)
- Antécédents psychiatriques de psychose actuelle ou passée, de trouble bipolaire, de dépression clinique ou de trouble anxieux nécessitant des médicaments chroniques au cours des 5 dernières années.
- Antécédents de toxicomanie, y compris l'alcool
- Les fumeurs
- Antécédents de dépendance à une substance ou à une drogue, ou dépistage positif de drogues dans l'urine lors de la visite de dépistage.
- Antécédents de traumatisme crânien.
- Maladie rénale chronique (définie comme la présence de tout degré de protéinurie à l'analyse d'urine et/ou d'un DFGe <60 ml/min en utilisant la formule MDRD).
- Toute raison ou opinion de l'investigateur qui empêcherait le sujet de participer à l'étude.
- Incapacité à suivre les instructions ou refus de collaborer pendant l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Contraloïde 4 mg
4 mg Contraloïde/participant en une dose orale unique avec une dose échelonnée pour les sentinelles suivies du reste de la cohorte
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Administration orale de gélules, de substance médicamenteuse ou de placebo sans aucun excipient.
Autres noms:
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Comparateur actif: Contraloïde 12 mg
12 mg Contraloïde/participant en une dose orale unique avec une dose échelonnée pour les sentinelles suivies du reste de la cohorte
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Administration orale de gélules, de substance médicamenteuse ou de placebo sans aucun excipient.
Autres noms:
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Comparateur actif: Contraloïde 36 mg
36 mg Contraloïde/participant en une dose orale unique avec une dose échelonnée pour les sentinelles suivies du reste de la cohorte
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Administration orale de gélules, de substance médicamenteuse ou de placebo sans aucun excipient.
Autres noms:
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Comparateur actif: Contraloïde 108 mg
108 mg Contraloïde/participant en une dose orale unique avec une dose échelonnée pour les sentinelles suivies du reste de la cohorte
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Administration orale de gélules, de substance médicamenteuse ou de placebo sans aucun excipient.
Autres noms:
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Comparateur actif: Contraloïde 320 mg
320 mg Contraloïde/participant en une dose orale unique avec une dose échelonnée pour les sentinelles suivies du reste de la cohorte
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Administration orale de gélules, de substance médicamenteuse ou de placebo sans aucun excipient.
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo (pour Contraloïde) 4 mg
4 mg placebo/participant en une dose orale unique avec une dose échelonnée pour les sentinelles suivies du reste de la cohorte
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Administration orale de gélules, de substance médicamenteuse ou de placebo sans aucun excipient.
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo (pour Contraloïde) 12 mg
12 mg de placebo/participant en une dose orale unique avec une dose échelonnée pour les sentinelles suivies du reste de la cohorte
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Administration orale de gélules, de substance médicamenteuse ou de placebo sans aucun excipient.
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo (pour Contraloïde) 36 mg
36 mg de placebo/participant en une dose orale unique avec une dose échelonnée pour les sentinelles suivies du reste de la cohorte
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Administration orale de gélules, de substance médicamenteuse ou de placebo sans aucun excipient.
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo (pour Contraloïde) 108 mg
108 mg de placebo/participant en une dose orale unique avec une dose échelonnée pour les sentinelles suivies du reste de la cohorte
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Administration orale de gélules, de substance médicamenteuse ou de placebo sans aucun excipient.
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo (pour Contraloïde) 320 mg
320 mg de placebo/participant en une dose orale unique avec une dose échelonnée pour les sentinelles suivies du reste de la cohorte
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Administration orale de gélules, de substance médicamenteuse ou de placebo sans aucun excipient.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluation de l'innocuité et de la tolérabilité de Contraloïde en surveillant les signes vitaux, l'ECG, l'EEG et les valeurs de laboratoire
Délai: 8 jours
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Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'acétate de contraloïde chez des sujets sains en évaluant le nombre, la gravité et le type d'événements indésirables, y compris les modifications des signes vitaux, les examens physiques, les tests de sécurité en laboratoire et les ECG.
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8 jours
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Évaluation de la pharmacocinétique du Contraloïde : Aire sous la courbe (AUC) dans le plasma
Délai: 72 heures
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Aire sous la courbe (AUC) dans le plasma
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72 heures
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Évaluation de la pharmacocinétique du Contraloïde : Cmax dans le plasma
Délai: 72 heures
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Cmax dans le plasma
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72 heures
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Évaluation de la pharmacocinétique du Contraloïde : Tmax dans le plasma
Délai: 72 heures
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Tmax dans le plasma
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72 heures
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Évaluation de la pharmacocinétique du Contraloïde : Demi-vie d'élimination terminale (t1/2) dans le plasma
Délai: 72 heures
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Demi-vie d'élimination terminale (t1/2) dans le plasma
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72 heures
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Évaluation de la pharmacocinétique du Contraloïde : clairance totale apparente (Cl/F) dans le plasma
Délai: 72 heures
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Clairance totale apparente (Cl/F) dans le plasma
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72 heures
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Evaluation de la pharmacocinétique du Contraloïde : Volume de distribution (Vd) dans le plasma
Délai: 72 heures
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Volume de distribution (Vd) dans le plasma
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72 heures
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L'ASC0-24 du Contraroid ne dépasse pas 2,3 µg·h/mL
Délai: 72 heures
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De plus, les valeurs AUC0-24 du Contraloïde dans le plasma seront déterminées afin de s'assurer que l'ASC0-24 recommandée du Contraloïde ne dépasse pas 2,3 µg·h/mL chez aucun des sujets.
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72 heures
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Michael Wolzt, MD, University of Vienna
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- EUDRA-CT: 2017-000396-93
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Données/documents d'étude
-
Références bibliographiques
Commentaires d'informations:
- Leithold et al., Pharm Res. 33, 328-336 (2016).
- van Groen et al., Sci Rep 7, 16275 (2017).
- Schemmert et al., Mol Neurobiol 56, 2211 (2019).
- Kutzsche et al., Molécules 22, 1693 (2017).
- Schemmert et al., Neurobiol Dis 124, 36 (2019).
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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