SAD-Phase-I-Studie (erste am Menschen) zur Untersuchung von Contraloidacetat
Eine randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Phase-I-Studie mit ansteigender Einzeldosis (erstmals am Menschen) zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Contraloidacetat (bei gesunden Probanden).
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die Untersuchung des Wirkstoffs Contraloidacetat in einer Phase-I-Studie mit ansteigender Einzeldosis (First-in-Human) wurde an 40 gesunden männlichen Teilnehmern durchgeführt, die nach dem Zufallsprinzip der Behandlung zugeteilt wurden. Hauptaugenmerk lag auf der Bewertung der Ergebnisse zur Sicherheit und Verträglichkeit; sekundär wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften der Verbindung bewertet. Fünf verschiedene aufsteigende Dosen (4, 12, 36, 108 und 320 mg Contraloid) oral als Einzeldosis verabreicht, wurden in fünf Kohorten an jeweils sechs Teilnehmern pro Kohorte getestet, zusätzlich erhielten zwei Teilnehmer jeder Kohorte Placebo.
Um das höchste Maß an Sicherheit für die Teilnehmer dieser First-in-Human-Studie zu gewährleisten, wurde ein gestaffeltes Design verwendet. Zunächst wurde nur zwei Sentinels jeder Kohorte das Studienmedikament oder Placebo (Verhältnis 1:1) verabreicht. Erst nach Bewertung aller verfügbaren Daten durch das Data Safety and Monitoring Board (DSMB) durfte der Rest der Kohorte (5 Studienmedikamente : 1 Placebo) behandelt werden. Dies fand an zwei aufeinanderfolgenden Tagen statt, wobei das Studienmedikament an jedem Starttag an drei Teilnehmer verabreicht wurde. Nach DSMB-Zulassung wurde in der nächsten Kohorte mit dem gleichen Verabreichungsschema mit der nächsthöheren Dosisstufe begonnen.
Während des Screeningzeitraums wurde die Einverständniserklärung eingeholt und die Bewertung der Einschluss- und Ausschlusskriterien, die Erhebung demografischer Daten und der Vorgeschichte, die körperliche Untersuchung und Gesundheitsbeurteilung sowie ein 12-Kanal-EKG durchgeführt. Zusätzlich wurden Vitalparameter, Blutbild, Gerinnung, Biochemie und Urinanalyse sowie Serologie und Drogentestung durchgeführt.
Am ersten Studientag erhielten die Teilnehmer im Nüchternzustand das Studienmedikament nach Neubewertung der Ein-/Ausschlusskriterien. Zur Überwachung der Laborparameter und der Pharmakokinetik von Contraloid wurden in einer festgelegten Häufigkeit Blutentnahmen durchgeführt. Physischer Zustand, Vitalfunktionen, EKG und EEG, Begleitmedikation, Nebenwirkungen wurden engmaschig überwacht. Sentinels blieben 72 Stunden in der Phase-I-Einheit und die übrigen Teilnehmer der Kohorte 24 Stunden. An den Tagen 3, 4 und 8 wurde eine Nachuntersuchung durchgeführt. Die Studie wurde doppelblind durchgeführt und gemäß den EU-Verordnungen und der Guten Klinischen Praxis (GCP) sowie nationalem österreichischem Recht durchgeführt. Überwachung und PV wurden vom CRO NeuroScios durchgeführt, DM von Fundación Teófilo Hernando, Spanien, Bioanalytik von Triskelion, Niederlande.
Contraloid (alias RD2, alias PRI-002) ist ein All-D-Peptid, das entwickelt wurde, um toxische und replizierende A-beta-Oligomer-Prionen direkt zu zerstören, indem es sie in A-beta-Monomere zerlegt. Das Studienmedikament ist speziell für die kurative oder zumindest krankheitsmodifizierende Behandlung von kognitiven, Gedächtnis- und Verhaltensdefiziten bei Alzheimer-Patienten konzipiert. Das Studienmedikament ist nicht darauf ausgelegt, die Plaquelast im Gehirn oder das Gesamt-A-beta in der Zerebrospinalflüssigkeit zu reduzieren. Das Studienmedikament ist durchlässig für die Blut-Hirn-Schranke [1] und hat in vitro und in vivo eine Wirkung auf das Ziel gezeigt [2, 3]. Präklinische Behandlungen in drei verschiedenen transgenen Mausmodellen in drei verschiedenen Labors führten zu einer verbesserten Wahrnehmung und Verlangsamung der Neurodegeneration, selbst unter wirklich nicht-präventiven Behandlungsbedingungen und sogar bei oraler Anwendung [2-5]. Die hiermit erzielten Plasmaspiegel von PRI-002 wurden auch beim Menschen nach einmaliger oraler Gabe erreicht.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
-
Jülich, Deutschland, 52425
- Forschungszentrum Jülich
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Mit klinischer Anamnese und körperlichen Untersuchungsergebnissen im Normalbereich.
- Elektrokardiogramm ohne klinisch signifikante pathologische Anomalien und mit QTc-Werten unter 450 ms.
- Normotensiv im Sinne eines systolischen Blutdrucks ≤ 150 mm Hg. Diastolischer Blutdruck ≤ 90 mm Hg.
- BMI zwischen 19,0 und 30,0 kg/m2.
- Körpergewicht zwischen 55 und 85 kg, inklusive
- Signiert ICF
Ausschlusskriterien:
- Jeder chronische medizinische Zustand (z. B. Typ-1-Diabetes), der eine chronische Behandlung erfordert und das Risiko für den Probanden erhöhen oder die Interpretation von Sicherheitsbeobachtungen verfälschen könnte.
- Nachweis einer aktiven Infektion, die eine Antibiotikatherapie innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening erfordert.
- Anamnese von Vaskulitis oder einer Autoimmunerkrankung mit Ausnahme von saisonaler allergischer Rhinitis und atopischer Dermatitis in der Kindheit.
- Vorgeschichte einer Krebsbehandlung innerhalb der letzten 2 Jahre, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut.
- Seropositiv für Human Immunodeficiency Virus (HIV).
- Vorgeschichte von akuter/chronischer Hepatitis B oder C und/oder Träger von Hepatitis B (seropositiv für Hepatitis B-Oberflächenantigen [HbsAg] oder Anti-Hepatitis C [HCV]-Antikörper).
Klinisch signifikante Anomalien bei Screening-Labortests, einschließlich:
- Absolute Neutrophilenzahl < 1,4 x 109
- Alanin-Transaminase (ALT) oder Aspartat-Transaminase (AST) > 1,5 x die obere Normgrenze (ULN)
- Absolute Lymphozytenzahl < 1,2 x 109
- Laktatdehydrogenase (LDH) > 1,5 x ULN
- Gesamtbilirubinspiegel: Außerhalb des normalen Bereichs von 0-1,5 mg/dL
- eGFR < 60 ml/min
- Hämoglobin (Hgb): außerhalb des Normbereichs (männlich: 13,5-18,0 g/dL)
- CK-Wert höher als normale Werte (250U/L)
- Alle verschreibungspflichtigen, rezeptfreien und pflanzlichen Medikamente sind innerhalb von 10 Tagen vor der Studiendosierung verboten (mit Ausnahme von Calcium-/Vitamin-D-Ergänzungen, Nasensteroiden, Augenmedikamenten und Paracetamol ≤1000 mg/Tag nach Ermessen des Prüfarztes). .
- Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 2 Monaten vor der Verabreichung in dieser Studie.
- Jede Störung, die die Aufnahme, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen könnte (z. Dünndarmerkrankung, Morbus Crohn, Zöliakie oder Lebererkrankung.)
- Psychiatrische Vorgeschichte von aktueller oder vergangener Psychose, bipolarer Störung, klinischer Depression oder Angststörung, die innerhalb der letzten 5 Jahre eine chronische Medikation erforderte.
- Geschichte des Drogenmissbrauchs, einschließlich Alkohol
- Raucher
- Vorgeschichte von Substanz- oder Drogenabhängigkeit oder positiver Urin-Drogenscreening beim Screening-Besuch.
- Geschichte der Kopfverletzung.
- Chronische Nierenerkrankung (definiert als das Vorhandensein von Proteinurie jeden Grades bei der Urinanalyse und/oder einer eGFR von <60 ml/min unter Verwendung der MDRD-Formel).
- Alle Gründe oder Meinungen des Prüfarztes, die den Probanden von der Teilnahme an der Studie abhalten würden.
- Unfähigkeit, die Anweisungen zu befolgen, oder mangelnde Bereitschaft zur Zusammenarbeit während der Studie.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
- Maskierung: Doppelt
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Aktiver Komparator: Kontraloid 4 mg
4 mg Contraloid/Teilnehmer in einer oralen Einzeldosis mit einer gestaffelten Dosis für Sentinels, gefolgt vom Rest der Kohorte
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Orale Verabreichung von Kapseln, Wirkstoff oder Placebo ohne Hilfsstoffe.
Andere Namen:
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Aktiver Komparator: Kontraloid 12 mg
12 mg Contraloid/Teilnehmer in einer oralen Einzeldosis mit einer gestaffelten Dosis für Sentinels, gefolgt vom Rest der Kohorte
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Orale Verabreichung von Kapseln, Wirkstoff oder Placebo ohne Hilfsstoffe.
Andere Namen:
|
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Aktiver Komparator: Kontraloid 36 mg
36 mg Contraloid/Teilnehmer in einer oralen Einzeldosis mit einer gestaffelten Dosis für Sentinels, gefolgt vom Rest der Kohorte
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Orale Verabreichung von Kapseln, Wirkstoff oder Placebo ohne Hilfsstoffe.
Andere Namen:
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Aktiver Komparator: Kontraloid 108 mg
108 mg Contraloid/Teilnehmer in einer oralen Einzeldosis mit einer gestaffelten Dosis für Sentinels, gefolgt vom Rest der Kohorte
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Orale Verabreichung von Kapseln, Wirkstoff oder Placebo ohne Hilfsstoffe.
Andere Namen:
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Aktiver Komparator: Kontraloid 320 mg
320 mg Contraloid/Teilnehmer in einer oralen Einzeldosis mit einer gestaffelten Dosis für Sentinels, gefolgt vom Rest der Kohorte
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Orale Verabreichung von Kapseln, Wirkstoff oder Placebo ohne Hilfsstoffe.
Andere Namen:
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Placebo-Komparator: Placebo (für Contraloid) 4 mg
4 mg Placebo/Teilnehmer in einer oralen Einzeldosis mit einer gestaffelten Dosis für Sentinels, gefolgt vom Rest der Kohorte
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Orale Verabreichung von Kapseln, Wirkstoff oder Placebo ohne Hilfsstoffe.
Andere Namen:
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Placebo-Komparator: Placebo (für Contraloid) 12 mg
12 mg Placebo/Teilnehmer in einer oralen Einzeldosis mit einer gestaffelten Dosis für Sentinels, gefolgt vom Rest der Kohorte
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Orale Verabreichung von Kapseln, Wirkstoff oder Placebo ohne Hilfsstoffe.
Andere Namen:
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Placebo-Komparator: Placebo (für Contraloid) 36 mg
36 mg Placebo/Teilnehmer in einer oralen Einzeldosis mit einer gestaffelten Dosis für Sentinels, gefolgt vom Rest der Kohorte
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Orale Verabreichung von Kapseln, Wirkstoff oder Placebo ohne Hilfsstoffe.
Andere Namen:
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Placebo-Komparator: Placebo (für Contraloid) 108 mg
108 mg Placebo/Teilnehmer in einer oralen Einzeldosis mit einer gestaffelten Dosis für Sentinels, gefolgt vom Rest der Kohorte
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Orale Verabreichung von Kapseln, Wirkstoff oder Placebo ohne Hilfsstoffe.
Andere Namen:
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Placebo-Komparator: Placebo (für Contraloid) 320 mg
320 mg Placebo/Teilnehmer in einer oralen Einzeldosis mit einer gestaffelten Dosis für Sentinels, gefolgt vom Rest der Kohorte
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Orale Verabreichung von Kapseln, Wirkstoff oder Placebo ohne Hilfsstoffe.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Contraloid durch Überwachung von Vitalfunktionen, EKG, EEG und Laborwerten
Zeitfenster: 8 Tage
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Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Contraloidacetat bei gesunden Probanden durch Beurteilung der Anzahl, Schwere und Art unerwünschter Ereignisse, einschließlich Veränderungen der Vitalfunktionen, körperliche Untersuchungen, Laborsicherheitstests und EKGs.
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8 Tage
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Beurteilung der Pharmakokinetik von Contraloid: Fläche unter der Kurve (AUC) im Plasma
Zeitfenster: 72 Stunden
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Fläche unter der Kurve (AUC) im Plasma
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72 Stunden
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Beurteilung der Pharmakokinetik von Contraloid: Cmax im Plasma
Zeitfenster: 72 Stunden
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Cmax im Plasma
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72 Stunden
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Beurteilung der Pharmakokinetik von Contraloid: Tmax im Plasma
Zeitfenster: 72 Stunden
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Tmax im Plasma
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72 Stunden
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Beurteilung der Pharmakokinetik von Contraloid: Terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) im Plasma
Zeitfenster: 72 Stunden
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Terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) im Plasma
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72 Stunden
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Beurteilung der Pharmakokinetik von Contraloid: Scheinbare Gesamtclearance (Cl/F) im Plasma
Zeitfenster: 72 Stunden
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Scheinbare Gesamtclearance (Cl/F) im Plasma
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72 Stunden
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Beurteilung der Pharmakokinetik von Contraloid: Verteilungsvolumen (Vd) im Plasma
Zeitfenster: 72 Stunden
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Verteilungsvolumen (Vd) im Plasma
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72 Stunden
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Die AUC0-24 von Contraloid übersteigt 2,3 µg·h/ml nicht
Zeitfenster: 72 Stunden
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Zusätzlich werden die AUC0-24-Werte von Contraloid im Plasma bestimmt, um sicherzustellen, dass die empfohlene AUC0-24 von Contraloid bei keinem der Probanden 2,3 µg·h/ml überschreitet.
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72 Stunden
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Michael Wolzt, MD, University of Vienna
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- EUDRA-CT: 2017-000396-93
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Beschreibung des IPD-Plans
Studiendaten/Dokumente
-
Bibliografische Referenzen
Informationskommentare:
- Leithold et al., PharmRes. 33, 328-336 (2016).
- van Groen et al., Sci Rep 7, 16275 (2017).
- Schemert et al., Mol Neurobiol 56, 2211 (2019).
- Kutzsche et al., Molecules 22, 1693 (2017).
- Schemmert et al., Neurobiol. Dis 124, 36 (2019).
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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