Agonistes des récepteurs GLP-1 et preuves du monde réel (GLP-1REWIN)

Introduction. Les agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1RA) sont prioritaires comme traitement de deuxième ligne pour le traitement du diabète de type 2 (DT2), en particulier chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire (MCV) ou lorsqu'il y a un besoin pour éviter la prise de poids et l'hypoglycémie. Des essais contrôlés randomisés (ECR) ont montré que l'ajout de GLP-1RA est plus efficace pour réduire l'HbA1c que l'ajout d'insuline basale (IB) chez les patients atteints de DT2 non contrôlé sous traitement oral. Les GLP-1RA sont associés à un faible risque d'hypoglycémie et sont dotés d'effets extra-glycémiques, notamment une réduction du poids corporel et de la pression artérielle. Notamment, le GLP-1RA en tant que classe améliore les résultats cardiovasculaires chez les patients atteints de DT2 avec une MCV établie. Ces avantages justifient le positionnement du GLP-1RA comme premier traitement injectable chez la plupart des patients atteints de DT2 et comme alternative à l'insuline.

En l'absence de données provenant d'ECR, les études observationnelles peuvent fournir des preuves de niveau moyen pour éclairer la pratique clinique, si elles sont bien conçues et menées avec soin. Les études du monde réel génèrent des hypothèses et ne peuvent pas remplacer les ECR, mais elles peuvent guider la conception d'ECR dédiés. Les études rétrospectives en conditions réelles sont particulièrement intéressantes car elles permettent de recueillir rapidement des données auprès de vastes populations hétérogènes représentatives de celles observées dans la pratique clinique de routine.

Concevoir. L'étude GLP-1REWIN est une étude rétrospective, multicentrique et en situation réelle sur des patients DT2 initiant le GLP-1RA dans la pratique clinique de routine des cliniques ambulatoires du diabète italiennes. L'étude sera menée dans 6 cliniques externes spécialisées dans le diabète de la région de Vénétie, dans le nord-est de l'Italie.

Objectif. L'objectif général de l'étude est d'évaluer l'efficacité du GLP-1RA sur les paramètres glycémiques et extra-glycémiques dans la pratique clinique du monde réel de 2010 à 2018. L'étude sera menée dans des centres du diabète car seuls les diabétologues étaient autorisés à prescrire le GLP-1RA en Italie pendant la période d'étude.

Méthodes. Les données seront collectées rétrospectivement en interrogeant automatiquement la même carte électronique dans tous les Centres. Un logiciel dédié a été développé pour extraire toutes les informations pertinentes anonymisées du patient dans un formulaire de recherche clinique sans intervention manuelle. Nous collecterons des données sur tous les patients âgés de 18 à 80 ans, avec un diagnostic de DT2 depuis au moins 1 an (comme indiqué dans le tableau), qui ont initié un GLP-1RA disponible sur le marché entre le 1er janvier 2010 et le 31 décembre 2018. Ceux-ci comprenaient l'exénatide deux fois par jour et une fois par semaine, le liraglutide, le lixisénatide, le dulaglutide et des combinaisons à ratio fixe de BI/GLP-1RA. La date de la visite de référence sera fixée comme la date à laquelle les patients se sont rendus à la clinique externe et ont reçu pour la première fois une nouvelle prescription de GLP-1RA. Les caractéristiques cliniques et les données de laboratoire suivantes seront recueillies à partir du dossier électronique jusqu'à 90 jours avant la ligne de base : âge, sexe, durée du diabète, taille et poids corporels, indice de masse corporelle (IMC), tour de taille, pression artérielle systolique et diastolique (SBP et DBP), fréquence cardiaque, glycémie à jeun (FPG), HbA1c, cholestérol total, cholestérol HDL, triglycérides (le cholestérol LDL a été calculé à l'aide de l'équation de Friedwald), enzymes hépatiques, créatinine sérique (le DFGe a été calculé à l'aide de la maladie rénale chronique [CKD] -Équation épidémiologique [EPI]), taux d'excrétion urinaire d'albumine (UAER, exprimé en mg/g de créatinine urinaire). Les détails sur les complications chroniques, tels que rapportés par les codes de la classification internationale des maladies (CIM)-9 dans les dossiers électroniques, seront utilisés pour définir la présence de micro- et macroangiopathie. La microangiopathie sera définie comme l'un des éléments suivants : UAER > 30 mg/g ; DFGe

Nous comparerons l'évolution des paramètres d'efficacité glycémique (HbA1c et glycémie à jeun) et extra-glycémique (poids corporel et pression artérielle systolique) entre les patients de deux groupes.

Différents groupes de thérapies GLP-1RA seront comparés :

• Longue durée d'action (par ex. dulaglutide et exénatide une fois par semaine) par rapport à courte durée d'action (exénatide, liraglutide et lixisénatide)
• Combinaisons fixes versus flexibles de GLP-1RA et d'insuline basale.
• GLP-1RA présentant des similitudes avec le GLP-1 humain (par ex. liraglutide) par rapport au GLP-1RA à base d'exendine (par ex. exénatide).

Statistiques. Les variables continues seront exprimées en moyenne ± écart type (SD) si elles sont normalement distribuées ou en médiane (intervalle interquartile) si elles ne sont pas distribuées normalement. Les variables non normales seront transformées en log avant d'être analysées avec des tests paramétriques. Les variables catégorielles seront exprimées en pourcentage. La comparaison des caractéristiques de base entre deux groupes sera effectuée à l'aide du test t de Student bilatéral non apparié pour les variables continues et du chi carré pour les variables catégorielles. Pour évaluer l'équilibre entre deux groupes, en plus des p-values, nous calculerons la différence moyenne standardisée (DMS). Le changement intra-groupe des variables des paramètres d'efficacité de la ligne de base à la fin du suivi sera analysé à l'aide du test t de Student bilatéral apparié. Nous calculerons ensuite l'évolution des variables d'évaluation au sein de chaque groupe, qui seront comparées à l'aide du test t de Student bilatéral non apparié.

Pour résoudre le problème du biais de canalisation (différences dans les caractéristiques de base entre les deux groupes qui entraînent des résultats différents), nous utiliserons deux approches différentes. Dans l'analyse primaire, nous effectuerons un appariement par score de propension (PSM), tandis que l'ajustement multivariable (MVA) avec régressions linéaires sera utilisé comme deuxième approche.

Les analyses statistiques seront effectuées à l'aide de la version SAS 9.4 (TS1M4) ou supérieure et d'une valeur p bilatérale