GLP-1-receptoragonister och bevis från den verkliga världen (GLP-1REWIN)

Introduktion. Glukagonliknande peptid-1-receptoragonister (GLP-1RA) är prioriterade som andrahandsbehandling för behandling av typ 2-diabetes (T2D), särskilt hos patienter med en historia av hjärt-kärlsjukdom (CVD) eller när det finns behov för att undvika viktökning och hypoglykemi. Randomiserade kontrollerade studier (RCT) har visat att tillägg av GLP-1RA är effektivare för att minska HbA1c än tillägg av basalinsulin (BI) hos patienter med okontrollerad T2D i oral behandling. GLP-1RA är associerade med låg risk för hypoglykemi och har extraglykemiska effekter, inklusive minskning av kroppsvikt och blodtryck. Speciellt förbättrar GLP-1RA som en klass kardiovaskulära resultat hos T2D-patienter med etablerad hjärt-kärlsjukdom. Dessa fördelar motiverar positioneringen av GLP-1RA som den första injicerbara behandlingen hos de flesta T2D-patienter och ett alternativ till insulin.

I avsaknad av data från RCT kan observationsstudier ge medelnivåbevis för att informera klinisk praxis, om de är väl utformade och noggrant genomförda. Studier i verkligheten är hypotesgenererande och kan inte ersätta RCT, men de kan vägleda utformningen av dedikerade RCT. Retrospektiva verkliga studier är särskilt attraktiva eftersom de snabbt kan samla in data från stora heterogena populationer som är representativa för dem som ses i rutinmässig klinisk praxis.

Design. GLP-1REWIN-studien är en retrospektiv multicenterstudie i verkligheten på T2D-patienter som påbörjar GLP-1RA i den rutinmässiga kliniska praktiken på italienska diabetespolikliniker. Studien kommer att genomföras på 6 polikliniker för diabetesspecialister i regionen Veneto, nordöstra Italien.

Mål. Det allmänna målet med studien är att utvärdera effektiviteten av GLP-1RA på glykemiska och extraglykemiska effektmått i den verkliga kliniska praktiken från 2010 till 2018. Studien kommer att genomföras på diabetescenter eftersom endast diabetologer fick skriva ut GLP-1RA i Italien under studieperioden.

Metoder. Data kommer att samlas in i efterhand genom att automatiskt förhöra samma elektroniska sjökort på alla centra. En dedikerad programvara utvecklades för att extrahera all relevant anonymiserad patientinformation till ett kliniskt forskningsformulär utan manuell intervention. Vi kommer att samla in data om alla patienter i åldern 18-80 år, med diagnosen T2D sedan minst 1 år (som registrerats i diagrammet), som initierade en GLP-1RA tillgänglig på marknaden mellan 1 januari 2010 och 31 december 2018. Dessa inkluderade exenatid två gånger dagligen och en gång i veckan, liraglutid, lixisenatid, dulaglutid och kombinationer av BI/GLP-1RA med fixerat förhållande. Baslinjebesöksdatumet kommer att vara det datum då patienterna besökte polikliniken och för första gången fick ett nytt recept på GLP-1RA. Följande kliniska egenskaper och laboratoriedata kommer att samlas in från det elektroniska diagrammet upp till 90 dagar före baslinjen: ålder, kön, diabetesvaraktighet, kroppslängd och vikt, body mass index (BMI), midjemått, systoliskt och diastoliskt blodtryck (SBP) och DBP), hjärtfrekvens, fasteplasmaglukos (FPG), HbA1c, totalkolesterol, HDL-kolesterol, triglycerider (LDL-kolesterol beräknades med Friedwalds ekvation), leverenzymer, serumkreatinin (eGFR beräknades med hjälp av den kroniska njursjukdomen [CKD] -Epidemiologi [EPI]-ekvation), urinalalbuminutsöndringshastighet (UAER, uttryckt som mg/g urinkreatinin). Detaljer om kronisk komplikation, som rapporterats av den internationella klassificeringen av sjukdomar (ICD)-9-koder i de elektroniska diagrammen, kommer att användas för att definiera förekomsten av mikro- och makroangiopati. Mikroangiopati kommer att definieras som något av följande: UAER >30 mg/g; eGFR

Vi kommer att jämföra förändringarna i glykemiska (HbA1c och fastande plasmaglukos) och extraglykemiska (kroppsvikt och systoliskt blodtryck) effektivitetsparametrar mellan patienter i två grupper.

Olika grupper av GLP-1RA-terapier kommer att jämföras:

• Långverkande (t.ex. dulaglutid och exenatid en gång i veckan) kontra kortverkande (exenatid, liraglutid och lixisenatid)
• Fasta kontra flexibla kombinationer av GLP-1RA och basalinsulin.
• GLP-1RA med likheter med humant GLP-1 (t.ex. liraglutid) kontra exendin-baserad GLP-1RA (t.ex. exenatid).

Statistik. Kontinuerliga variabler kommer att uttryckas som medel ± standardavvikelse (SD) om normalfördelade eller som median (interkvartilintervall) om icke-normalfördelade. Icke-normala variabler kommer att logtransformeras innan de analyseras med parametriska tester. Kategoriska variabler kommer att uttryckas i procent. Jämförelsen av baslinjeegenskaper mellan två grupper kommer att utföras med hjälp av oparade 2-tail Students t-test för kontinuerliga variabler och med chi-kvadrat för kategoriska variabler. För att utvärdera balansen mellan två grupper kommer vi, förutom p-värden, att beräkna den standardiserade medelskillnaden (SMD). Förändringen inom gruppen i effektivitetsändpunktsvariabler från baslinjen till slutet av uppföljningen kommer att analyseras med hjälp av parat 2-tail Students t-test. Vi kommer sedan att beräkna förändringen i endpointvariabler inom varje grupp, som kommer att jämföras med oparad 2-tail Students t-test.

För att ta itu med frågan om kanaliseringsbias (skillnader i baslinjeegenskaper mellan de två grupperna som driver differentiella resultat), kommer vi att använda två olika tillvägagångssätt. I den primära analysen kommer vi att utföra en benägenhetspoängmatchning (PSM), medan multivariabel justering (MVA) med linjära regressioner kommer att användas som ett andra tillvägagångssätt.

Statistiska analyser kommer att utföras med SAS version 9.4 (TS1M4) eller högre och ett 2-tail p-värde