GLP-1-REceptor-agonisten en bewijs uit de echte wereld (GLP-1REWIN)

Invoering. Glucagon-achtige peptide-1-receptoragonisten (GLP-1RA) krijgen prioriteit als tweedelijnstherapie voor de behandeling van diabetes type 2 (T2D), vooral bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen (HVZ) of wanneer er behoefte is om gewichtstoename en hypoglykemie te voorkomen. Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) hebben aangetoond dat toevoeging van GLP-1RA effectiever is in het verlagen van HbA1c dan toevoeging van basale insuline (BI) bij patiënten met ongecontroleerde T2D die orale therapie krijgen. GLP-1RA worden in verband gebracht met een laag risico op hypoglykemie en hebben extra-glycemische effecten, waaronder verlaging van het lichaamsgewicht en de bloeddruk. Met name verbetert GLP-1RA als klasse de cardiovasculaire uitkomsten bij T2D-patiënten met vastgestelde HVZ. Deze voordelen rechtvaardigen de positionering van GLP-1RA als de eerste injecteerbare therapie bij de meeste T2D-patiënten en een alternatief voor insuline.

Bij gebrek aan gegevens uit RCT's kunnen observationele studies middelmatig bewijs leveren om de klinische praktijk te informeren, mits goed opgezet en zorgvuldig uitgevoerd. Real-world studies zijn hypothese-genererend en kunnen RCT's niet vervangen, maar ze kunnen het ontwerp van speciale RCT's begeleiden. Retrospectieve real-world studies zijn bijzonder aantrekkelijk omdat ze snel gegevens kunnen verzamelen van grote heterogene populaties die representatief zijn voor die in de dagelijkse klinische praktijk.

Ontwerp. De GLP-1REWIN-studie is een retrospectieve, multicenter, real-world studie bij T2D-patiënten die GLP-1RA starten in de routinematige klinische praktijk van Italiaanse diabetespoliklinieken. De studie zal worden uitgevoerd in 6 poliklinieken voor diabetesspecialisten in de regio Veneto, Noordoost-Italië.

Doelstelling. Het algemene doel van de studie is het evalueren van de effectiviteit van GLP-1RA op glycemische en extra-glycemische eindpunten in de echte klinische praktijk van 2010 tot 2018. De studie wordt uitgevoerd in diabetescentra omdat alleen diabetologen tijdens de onderzoeksperiode GLP-1RA mochten voorschrijven in Italië.

methoden. Gegevens worden achteraf verzameld door automatisch dezelfde elektronische kaart in alle centra te ondervragen. Er is speciale software ontwikkeld om alle relevante geanonimiseerde patiëntinformatie te extraheren in een klinisch onderzoeksformulier zonder handmatige tussenkomst. We zullen gegevens verzamelen van alle patiënten in de leeftijd van 18-80 jaar, met een diagnose van T2D sinds ten minste 1 jaar (zoals vastgelegd in de grafiek), die tussen 1 januari 2010 en 31 december 2018 één GLP-1RA hebben gestart die op de markt verkrijgbaar is. Deze omvatten exenatide tweemaal daags en eenmaal per week, liraglutide, lixisenatide, dulaglutide en combinaties met een vaste verhouding van BI/GLP-1RA. De basisbezoekdatum wordt ingesteld als de datum waarop de patiënten de polikliniek bezochten en voor het eerst een nieuw recept voor GLP-1RA ontvingen. De volgende klinische kenmerken en laboratoriumgegevens worden tot 90 dagen vóór de basislijn uit de elektronische kaart verzameld: leeftijd, geslacht, diabetesduur, lichaamslengte en -gewicht, body mass index (BMI), middelomtrek, systolische en diastolische bloeddruk (SBP). en DBP), hartslag, nuchtere plasmaglucose (FPG), HbA1c, totaal cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceriden (LDL-cholesterol werd berekend met de vergelijking van Friedwald), leverenzymen, serumcreatinine (eGFR werd berekend met behulp van de chronische nierziekte [CKD] -Epidemiologie [EPI]-vergelijking), urinaire albumine-excretiesnelheid (UAER, uitgedrukt als mg/g creatinine in de urine). Details over chronische complicaties, zoals gerapporteerd door de internationale classificatie van ziekten (ICD)-9-codes in de elektronische kaarten, zullen worden gebruikt om de aanwezigheid van micro- en macroangiopathie te definiëren. Microangiopathie wordt gedefinieerd als een van de volgende: UAER >30 mg/g; eGFR

We zullen de veranderingen in glycemische (HbA1c en nuchtere plasmaglucose) en extra-glycemische (lichaamsgewicht en systolische bloeddruk) effectiviteitsparameters tussen patiënten in twee groepen vergelijken.

Verschillende groepen GLP-1RA-therapieën zullen worden vergeleken:

• Langwerkend (bijv. dulaglutide en exenatide eenmaal per week) versus kortwerkende (exenatide, liraglutide en lixisenatide)
• Vaste versus flexibele combinaties van GLP-1RA en basale insuline.
• GLP-1RA met overeenkomsten met humaan GLP-1 (bijv. liraglutide) versus op exendine gebaseerd GLP-1RA (bijv. exenatide).

Statistieken. Continue variabelen worden uitgedrukt als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) indien normaal verdeeld of als mediaan (interkwartielafstand) indien niet-normaal verdeeld. Niet-normale variabelen worden log-getransformeerd voordat ze worden geanalyseerd met parametrische tests. Categorische variabelen worden uitgedrukt als percentage. De vergelijking van basiskarakteristieken tussen twee groepen zal worden uitgevoerd met behulp van de ongepaarde 2-staart Student's t-toets voor continue variabelen en met chi-kwadraat voor categorische variabelen. Om de balans tussen twee groepen te evalueren, zullen we naast p-waarden ook het gestandaardiseerde gemiddelde verschil (SMD) berekenen. De verandering binnen de groep in effectiviteitseindpuntvariabelen vanaf de basislijn tot het einde van de follow-up zal worden geanalyseerd met behulp van een gepaarde 2-staart Student's t-test. We zullen dan de verandering in eindpuntvariabelen binnen elke groep berekenen, die zullen worden vergeleken met behulp van de ongepaarde 2-staart Student's t-test.

Om het probleem van kanalisatiebias (verschillen in baselinekenmerken tussen de twee groepen die tot verschillende uitkomsten leiden) aan te pakken, zullen we twee verschillende benaderingen gebruiken. In de primaire analyse zullen we een propensity score matching (PSM) uitvoeren, terwijl multivariabele aanpassing (MVA) met lineaire regressies als tweede benadering zal worden gebruikt.

Statistische analyses worden uitgevoerd met SAS versie 9.4 (TS1M4) of hoger en een 2-staart p-waarde