GLP-1-Rezeptor-Agonisten und Beweise aus der Praxis (GLP-1REWIN)

Einführung. Glukagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptoragonisten (GLP-1RA) werden als Zweitlinientherapie für die Behandlung von Typ-2-Diabetes (T2D) priorisiert, insbesondere bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) oder wenn ein Bedarf besteht Gewichtszunahme und Hypoglykämie zu vermeiden. Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) haben gezeigt, dass die Zugabe von GLP-1RA bei der Senkung des HbA1c wirksamer ist als die Zugabe von Basalinsulin (BI) bei Patienten mit unkontrolliertem T2D unter oraler Therapie. GLP-1RA sind mit einem niedrigen Hypoglykämierisiko verbunden und haben extraglykämische Wirkungen, einschließlich einer Verringerung des Körpergewichts und des Blutdrucks. Insbesondere verbessert GLP-1RA als Klasse die kardiovaskulären Ergebnisse bei T2D-Patienten mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung. Diese Vorteile rechtfertigen die Positionierung von GLP-1RA als erste injizierbare Therapie bei den meisten T2D-Patienten und als Alternative zu Insulin.

In Ermangelung von Daten aus RCTs können Beobachtungsstudien bei guter Planung und sorgfältiger Durchführung mittlere Evidenz für die klinische Praxis liefern. Real-World-Studien generieren Hypothesen und können RCTs nicht ersetzen, aber sie können das Design dedizierter RCTs leiten. Retrospektive Real-World-Studien sind besonders attraktiv, da sie schnell Daten aus großen heterogenen Populationen sammeln können, die repräsentativ für die klinische Routine sind.

Design. Die GLP-1REWIN-Studie ist eine retrospektive, multizentrische Real-World-Studie an T2D-Patienten, die in der klinischen Routinepraxis italienischer Diabetesambulanzen mit GLP-1RA beginnen. Die Studie wird in 6 auf Diabetes spezialisierten Ambulanzen in der Region Venetien im Nordosten Italiens durchgeführt.

Zielsetzung. Das allgemeine Ziel der Studie ist die Bewertung der Wirksamkeit von GLP-1RA auf glykämische und extraglykämische Endpunkte in der realen klinischen Praxis von 2010 bis 2018. Die Studie wird in Diabeteszentren durchgeführt, da während des Studienzeitraums in Italien nur Diabetologen GLP-1RA verschreiben durften.

Methoden. Die Daten werden rückwirkend gesammelt, indem automatisch dieselbe elektronische Karte in allen Zentren abgefragt wird. Eine spezielle Software wurde entwickelt, um alle relevanten anonymisierten Patienteninformationen ohne manuellen Eingriff in ein klinisches Forschungsformular zu extrahieren. Wir werden Daten zu allen Patienten im Alter von 18-80 Jahren mit einer T2D-Diagnose seit mindestens 1 Jahr (wie in der Tabelle angegeben) sammeln, die zwischen dem 1. Januar 2010 und dem 31. Dezember 2018 eine auf dem Markt erhältliche GLP-1RA begonnen haben. Dazu gehörten zweimal täglich und einmal wöchentlich Exenatid, Liraglutid, Lixisenatid, Dulaglutid und Kombinationen von BI/GLP-1RA mit festem Verhältnis. Als Baseline-Besuchsdatum wird das Datum festgelegt, an dem die Patienten die Ambulanz besuchten und zum ersten Mal eine neue Verschreibung von GLP-1RA erhielten. Die folgenden klinischen Merkmale und Labordaten werden aus dem elektronischen Diagramm bis zu 90 Tage vor Studienbeginn erhoben: Alter, Geschlecht, Diabetesdauer, Körpergröße und -gewicht, Body-Mass-Index (BMI), Taillenumfang, systolischer und diastolischer Blutdruck (SBP und DBP), Herzfrequenz, Nüchtern-Plasmaglukose (FPG), HbA1c, Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyceride (LDL-Cholesterin wurde anhand der Friedwald-Gleichung berechnet), Leberenzyme, Serum-Kreatinin (eGFR wurde anhand der chronischen Nierenerkrankung [CKD] -Epidemiologische [EPI]-Gleichung), Albumin-Ausscheidungsrate im Urin (UAER, ausgedrückt als mg/g Kreatinin im Urin). Details zu chronischen Komplikationen, wie sie von den Codes der internationalen Klassifikation von Krankheiten (ICD)-9 in den elektronischen Diagrammen berichtet werden, werden verwendet, um das Vorhandensein von Mikro- und Makroangiopathie zu definieren. Mikroangiopathie wird wie folgt definiert: UAER > 30 mg/g; eGFR

Wir werden die Veränderungen der glykämischen (HbA1c und Nüchternplasmaglukose) und extraglykämischen (Körpergewicht und systolischer Blutdruck) Wirksamkeitsparameter zwischen Patienten in zwei Gruppen vergleichen.

Verschiedene Gruppen von GLP-1RA-Therapien werden verglichen:

• Langzeitwirkung (z. Dulaglutid und Exenatid einmal wöchentlich) versus kurzwirksam (Exenatid, Liraglutid und Lixisenatid)
• Feste versus flexible Kombinationen von GLP-1RA und Basalinsulin.
• GLP-1RA mit Ähnlichkeiten zu humanem GLP-1 (z. Liraglutid) im Vergleich zu Exendin-basiertem GLP-1RA (z. Exenatid).

Statistiken. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) ausgedrückt, wenn sie normalverteilt sind, oder als Median (Interquartilbereich), wenn sie nicht normalverteilt sind. Nicht normale Variablen werden log-transformiert, bevor sie mit parametrischen Tests analysiert werden. Kategoriale Variablen werden als Prozentsatz ausgedrückt. Der Vergleich der Ausgangsmerkmale zwischen zwei Gruppen wird unter Verwendung des ungepaarten 2-seitigen Student-t-Tests für kontinuierliche Variablen und mit Chi-Quadrat für kategoriale Variablen durchgeführt. Um das Gleichgewicht zwischen zwei Gruppen zu bewerten, berechnen wir zusätzlich zu den p-Werten die standardisierte mittlere Differenz (SMD). Die gruppeninterne Änderung der Wirksamkeitsendpunktvariablen vom Ausgangswert bis zum Ende der Nachbeobachtung wird unter Verwendung des gepaarten zweiseitigen Student-t-Tests analysiert. Anschließend berechnen wir die Änderung der Endpunktvariablen innerhalb jeder Gruppe, die unter Verwendung des ungepaarten 2-seitigen Student's t-Tests verglichen werden.

Um das Problem der Channeling-Verzerrung (Unterschiede in den Ausgangsmerkmalen zwischen den beiden Gruppen, die zu unterschiedlichen Ergebnissen führen) anzugehen, werden wir zwei verschiedene Ansätze verwenden. In der Primäranalyse führen wir ein Propensity Score Matching (PSM) durch, während als zweiter Ansatz eine multivariable Anpassung (MVA) mit linearen Regressionen verwendet wird.

Statistische Analysen werden mit SAS Version 9.4 (TS1M4) oder höher und einem zweiseitigen p-Wert durchgeführt