GLP-1-reseptoragonister og bevis fra den virkelige verden (GLP-1REWIN)

Introduksjon. Glukagonlignende peptid-1-reseptoragonister (GLP-1RA) er prioritert som andrelinjebehandling for behandling av type 2-diabetes (T2D), spesielt hos pasienter med tidligere hjerte- og karsykdom (CVD) eller når det er behov for å unngå vektøkning og hypoglykemi. Randomiserte kontrollerte studier (RCT) har vist at tillegg av GLP-1RA er mer effektivt for å redusere HbA1c enn tillegg av basal insulin (BI) hos pasienter med ukontrollert T2D i oral behandling. GLP-1RA er assosiert med lav risiko for hypoglykemi og har ekstraglykemiske effekter, inkludert reduksjon av kroppsvekt og blodtrykk. Spesielt forbedrer GLP-1RA som en klasse kardiovaskulære utfall hos T2D-pasienter med etablert CVD. Disse fordelene rettferdiggjør posisjoneringen av GLP-1RA som den første injiserbare behandlingen hos de fleste T2D-pasienter og et alternativ til insulin.

I mangel av data fra RCT-er, kan observasjonsstudier gi bevis på middels nivå for å informere klinisk praksis, hvis de er godt utformet og nøye utført. Studier i den virkelige verden er hypotese-genererende og kan ikke erstatte RCT-er, men de kan veilede utformingen av dedikerte RCT-er. Retrospektive studier i den virkelige verden er spesielt attraktive ettersom de raskt kan samle data fra store heterogene populasjoner som er representative for de som er sett i rutinemessig klinisk praksis.

Design. GLP-1REWIN-studien er en retrospektiv, multisenterstudie i den virkelige verden på T2D-pasienter som starter GLP-1RA i rutinemessig klinisk praksis ved italienske diabetespoliklinikker. Studien vil bli utført ved 6 diabetesspesialiserte poliklinikker i Veneto-regionen, Nordøst-Italia.

Objektiv. Det generelle målet med studien er å evaluere effektiviteten av GLP-1RA på glykemiske og ekstraglykemiske endepunkter i den virkelige kliniske praksisen fra 2010 til 2018. Studien vil bli utført ved diabetessentre fordi kun diabetologer fikk lov til å foreskrive GLP-1RA i Italia i løpet av studieperioden.

Metoder. Data vil bli samlet inn retrospektivt ved automatisk å spørre det samme elektroniske kartet på alle sentre. En dedikert programvare ble utviklet for å trekke ut all relevant anonymisert pasientinformasjon til et klinisk forskningsskjema uten manuell intervensjon. Vi vil samle inn data om alle pasienter i alderen 18-80 år, med en diagnose av T2D siden minst 1 år (som registrert i diagrammet), som startet en GLP-1RA tilgjengelig på markedet mellom 1. januar 2010 til 31. desember 2018. Disse inkluderte exenatid to ganger daglig og én gang i uken, liraglutid, lixisenatid, dulaglutid og kombinasjoner av BI/GLP-1RA med fast forhold. Startdatoen for besøket vil bli satt som datoen da pasientene oppsøkte poliklinikken og mottok for første gang en ny resept på GLP-1RA. Følgende kliniske egenskaper og laboratoriedata vil bli samlet inn fra det elektroniske diagrammet opptil 90 dager før baseline: alder, kjønn, diabetesvarighet, kroppshøyde og vekt, kroppsmasseindeks (BMI), midjeomkrets, systolisk og diastolisk blodtrykk (SBP) og DBP), hjertefrekvens, fastende plasmaglukose (FPG), HbA1c, totalkolesterol, HDL-kolesterol, triglyserider (LDL-kolesterol ble beregnet ved hjelp av Friedwalds ligning), leverenzymer, serumkreatinin (eGFR ble beregnet ved bruk av den kroniske nyresykdommen [CKD] -Epidemiologi [EPI] ligning), albuminutskillelseshastighet i urin (UAER, uttrykt som mg/g urinkreatinin). Detaljer om kroniske komplikasjoner, som rapportert av internasjonal klassifisering av sykdom (ICD)-9-koder i de elektroniske diagrammene, vil bli brukt til å definere tilstedeværelsen av mikro- og makroangiopati. Mikroangiopati vil bli definert som en av følgende: UAER >30 mg/g; eGFR

Vi vil sammenligne endringene i glykemiske (HbA1c og fastende plasmaglukose) og ekstraglykemiske (kroppsvekt og systolisk blodtrykk) effektivitetsparametere mellom pasienter i to grupper.

Ulike grupper av GLP-1RA-terapier vil bli sammenlignet:

• Langtidsvirkende (f.eks. dulaglutid og exenatid en gang i uken) versus korttidsvirkende (exenatid, liraglutid og lixisenatid)
• Faste kontra fleksible kombinasjoner av GLP-1RA og basalinsulin.
• GLP-1RA med likheter med human GLP-1 (f.eks. liraglutid) versus exendin-basert GLP-1RA (f.eks. exenatid).

Statistikk. Kontinuerlige variabler vil bli uttrykt som gjennomsnitt ± standardavvik (SD) hvis normalfordelt eller som median (interkvartilområde) hvis ikke-normalfordelt. Ikke-normale variabler vil bli log-transformert før de analyseres med parametriske tester. Kategoriske variabler vil bli uttrykt i prosent. Sammenligningen av grunnlinjekarakteristikker mellom to grupper vil bli utført ved bruk av uparet 2-hale Students t-test for kontinuerlige variabler og med chi square for kategoriske variabler. For å evaluere balansen mellom to grupper vil vi i tillegg til p-verdier beregne den standardiserte gjennomsnittsforskjellen (SMD). Gruppeendringen i effektivitetsendepunktvariabler fra baseline til slutten av oppfølgingen vil bli analysert ved å bruke paret 2-hale Students t-test. Vi vil deretter beregne endringen i endepunktsvariabler innenfor hver gruppe, som vil bli sammenlignet med uparet 2-hale Students t-test.

For å løse problemet med kanaliseringsskjevhet (forskjeller i grunnlinjekarakteristikker mellom de to gruppene som driver forskjellsutfall), vil vi bruke to forskjellige tilnærminger. I den primære analysen vil vi utføre en propensity score matching (PSM), mens multivariabel justering (MVA) med lineære regresjoner vil bli brukt som en andre tilnærming.

Statistiske analyser vil bli utført ved bruk av SAS versjon 9.4 (TS1M4) eller høyere og en 2-hale p-verdi