Agoniści receptora GLP-1 i rzeczywiste dowody (GLP-1REWIN)

Wstęp. Agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1RA) są traktowani priorytetowo jako terapia drugiego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2 (T2D), zwłaszcza u pacjentów z chorobami układu krążenia (CVD) w wywiadzie lub gdy istnieje potrzeba aby uniknąć przyrostu masy ciała i hipoglikemii. Randomizowane badania kontrolowane (RCT) wykazały, że dodanie GLP-1RA jest skuteczniejsze w zmniejszaniu HbA1c niż dodanie insuliny bazowej (BI) u pacjentów z niekontrolowaną T2D leczonych doustnie. GLP-1RA wiążą się z niskim ryzykiem hipoglikemii i mają działanie pozaglikemiczne, w tym zmniejszenie masy ciała i ciśnienia krwi. W szczególności GLP-1RA jako klasa poprawia wyniki sercowo-naczyniowe u pacjentów z T2D z ustaloną CVD. Korzyści te uzasadniają pozycjonowanie GLP-1RA jako pierwszej terapii w postaci iniekcji u większości pacjentów z cukrzycą typu 2 i alternatywą dla insuliny.

W przypadku braku danych z RCT, badania obserwacyjne mogą dostarczyć dowodów średniego poziomu, które mogą stanowić podstawę dla praktyki klinicznej, jeśli są dobrze zaprojektowane i starannie przeprowadzone. Badania w świecie rzeczywistym generują hipotezy i nie mogą zastąpić RCT, ale mogą kierować projektowaniem dedykowanych RCT. Retrospektywne badania rzeczywiste są szczególnie atrakcyjne, ponieważ umożliwiają szybkie gromadzenie danych z dużych heterogenicznych populacji, które są reprezentatywne dla tych obserwowanych w rutynowej praktyce klinicznej.

Projekt. Badanie GLP-1REWIN to retrospektywne, wieloośrodkowe, rzeczywiste badanie pacjentów z T2D rozpoczynających GLP-1RA w rutynowej praktyce klinicznej we włoskich przychodniach diabetologicznych. Badanie zostanie przeprowadzone w 6 specjalistycznych przychodniach diabetologicznych w regionie Veneto, w północno-wschodnich Włoszech.

Cel. Ogólnym celem badania jest ocena skuteczności GLP-1RA na glikemiczne i pozaglikemiczne punkty końcowe w praktyce klinicznej w świecie rzeczywistym w latach 2010-2018. Badanie zostanie przeprowadzone w ośrodkach diabetologicznych, ponieważ w okresie objętym badaniem we Włoszech tylko diabetolodzy mogli przepisywać GLP-1RA.

Metody. Dane będą gromadzone retrospektywnie poprzez automatyczne sprawdzanie tej samej karty elektronicznej we wszystkich ośrodkach. Opracowano dedykowane oprogramowanie, które pozwala wyodrębnić wszystkie istotne anonimowe informacje o pacjencie do formularza badania klinicznego bez ręcznej interwencji. Zbierzemy dane wszystkich pacjentów w wieku 18-80 lat, z rozpoznaniem T2D od co najmniej 1 roku (zgodnie z tabelą), którzy zainicjowali jedną GLP-1RA dostępną na rynku w okresie od 1 stycznia 2010 r. do 31 grudnia 2018 r. Obejmowały one eksenatyd dwa razy dziennie i raz w tygodniu, liraglutyd, liksysenatyd, dulaglutyd i kombinacje BI/GLP-1RA o ustalonych proporcjach. Za wyjściową datę wizyty przyjmuje się dzień, w którym pacjenci zgłosili się do poradni i otrzymali po raz pierwszy nową receptę na GLP-1RA. Następujące cechy kliniczne i dane laboratoryjne będą zbierane z elektronicznego wykresu do 90 dni przed punktem wyjściowym: wiek, płeć, czas trwania cukrzycy, wzrost i masa ciała, wskaźnik masy ciała (BMI), obwód talii, skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi (SBP) i DBP), częstość akcji serca, stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG), HbA1c, cholesterol całkowity, cholesterol HDL, trójglicerydy (cholesterol LDL obliczono za pomocą równania Friedwalda), enzymy wątrobowe, kreatynina w surowicy (eGFR obliczono na podstawie przewlekłej choroby nerek [CKD] - równanie epidemiologiczne [EPI]), wskaźnik wydalania albumin z moczem (UAER, wyrażony jako mg/g kreatyniny w moczu). Szczegółowe informacje na temat powikłań przewlekłych, zgodnie z kodami Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób (ICD)-9 w kartach elektronicznych, zostaną wykorzystane do określenia obecności mikro- i makroangiopatii. Mikroangiopatia zostanie zdefiniowana jako jedno z poniższych: UAER >30 mg/g; eGFR

Porównamy zmiany parametrów efektywności glikemicznej (HbA1c i glikemia na czczo) i pozaglikemicznej (masa ciała i ciśnienie skurczowe) pomiędzy pacjentami w dwóch grupach.

Porównane zostaną różne grupy terapii GLP-1RA:

• Długodziałające (np. dulaglutyd i eksenatyd raz w tygodniu) w porównaniu z lekami krótkodziałającymi (eksenatyd, liraglutyd i liksysenatyd)
• Stałe i elastyczne kombinacje GLP-1RA i insuliny bazowej.
• GLP-1RA z podobieństwami do ludzkiego GLP-1 (np. liraglutyd) w porównaniu z GLP-1RA na bazie eksendyny (np. eksenatyd).

Statystyka. Zmienne ciągłe zostaną wyrażone jako średnia ± odchylenie standardowe (SD), jeśli mają rozkład normalny lub jako mediana (rozdział międzykwartylowy), jeśli mają rozkład inny niż normalny. Zmienne inne niż normalne zostaną przekształcone w log przed analizą za pomocą testów parametrycznych. Zmienne kategorialne zostaną wyrażone w procentach. Porównanie charakterystyk wyjściowych między dwiema grupami zostanie przeprowadzone przy użyciu niesparowanego testu t-Studenta z 2 ogonami dla zmiennych ciągłych oraz chi-kwadrat dla zmiennych kategorycznych. Aby ocenić równowagę między dwiema grupami, oprócz wartości p, obliczymy standaryzowaną średnią różnicę (SMD). Wewnątrzgrupowa zmiana zmiennych punktu końcowego skuteczności od punktu początkowego do końca okresu obserwacji zostanie przeanalizowana przy użyciu testu t-Studenta z dwoma ogonami dla par. Następnie obliczymy zmianę zmiennych punktów końcowych w każdej grupie, które zostaną porównane za pomocą testu t-Studenta z 2 ogonami dla nieparzystych.

Aby rozwiązać problem ukierunkowania ukierunkowanego (różnice w charakterystyce wyjściowej między dwiema grupami, które wpływają na różne wyniki), zastosujemy dwa różne podejścia. W analizie pierwotnej przeprowadzimy dopasowanie wyniku skłonności (PSM), podczas gdy jako drugie podejście zostanie użyte dopasowanie wielu zmiennych (MVA) z regresją liniową.

Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu wersji SAS 9.4 (TS1M4) lub nowszej oraz wartości p z dwóch ogonów