Agonistas do receptor GLP-1 e evidências do mundo real (GLP-1REWIN)

Introdução. Os agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1RA) são priorizados como terapia de segunda linha para o tratamento do diabetes tipo 2 (DM2), especialmente em pacientes com histórico de doença cardiovascular (DCV) ou quando há necessidade para evitar ganho de peso e hipoglicemia. Ensaios clínicos randomizados (RCTs) mostraram que a adição de GLP-1RA é mais eficaz na redução da HbA1c do que a adição de insulina basal (BI) em pacientes com DM2 não controlado em terapia oral. Os GLP-1RA estão associados a um baixo risco de hipoglicemia e apresentam efeitos extraglicémicos, incluindo redução do peso corporal e da pressão arterial. Notavelmente, o GLP-1RA como uma classe melhora os resultados cardiovasculares em pacientes com DM2 com DCV estabelecida. Esses benefícios justificam o posicionamento do GLP-1RA como a primeira terapia injetável na maioria dos pacientes com DM2 e uma alternativa à insulina.

Na ausência de dados de RCTs, estudos observacionais podem fornecer evidências de nível médio para informar a prática clínica, se bem desenhados e conduzidos com cuidado. Estudos do mundo real são geradores de hipóteses e não podem substituir RCTs, mas podem orientar o projeto de RCTs dedicados. Estudos retrospectivos do mundo real são particularmente atraentes, pois podem coletar rapidamente dados de grandes populações heterogêneas que são representativas daquelas observadas na prática clínica de rotina.

Projeto. O estudo GLP-1REWIN é um estudo retrospectivo, multicêntrico, do mundo real em pacientes com DM2 iniciando GLP-1RA na prática clínica de rotina de ambulatórios de diabetes italianos. O estudo será realizado em 6 clínicas ambulatoriais especializadas em diabetes na região de Veneto, nordeste da Itália.

Objetivo. O objetivo geral do estudo é avaliar a eficácia do GLP-1RA nos desfechos glicêmicos e extraglicêmicos na prática clínica do mundo real de 2010 a 2018. O estudo será conduzido em centros de diabetes porque apenas os diabetologistas foram autorizados a prescrever GLP-1RA na Itália durante o período do estudo.

Métodos. Os dados serão coletados retrospectivamente, interrogando automaticamente o mesmo prontuário eletrônico em todos os Centros. Um software dedicado foi desenvolvido para extrair todas as informações anônimas relevantes do paciente em um formulário de pesquisa clínica sem intervenção manual. Coletaremos dados de todos os pacientes de 18 a 80 anos, com diagnóstico de DM2 há pelo menos 1 ano (conforme registrado no prontuário), que iniciaram um GLP-1RA disponível no mercado entre 1º de janeiro de 2010 a 31 de dezembro de 2018. Estes incluíram exenatida duas vezes ao dia e uma vez por semana, liraglutida, lixisenatida, dulaglutida e combinações de proporção fixa de BI/GLP-1RA. A data da visita inicial será definida como a data em que os pacientes compareceram ao ambulatório e receberam pela primeira vez uma nova prescrição de GLP-1RA. As seguintes características clínicas e dados laboratoriais serão coletados do prontuário eletrônico até 90 dias antes da linha de base: idade, sexo, duração do diabetes, altura e peso corporal, índice de massa corporal (IMC), circunferência da cintura, pressão arterial sistólica e diastólica (PAS e PAD), frequência cardíaca, glicose plasmática em jejum (FPG), HbA1c, colesterol total, colesterol HDL, triglicerídeos (o colesterol LDL foi calculado usando a equação de Friedwald), enzimas hepáticas, creatinina sérica (eGFR foi calculado usando as doenças renais crônicas [CKD] -Equação epidemiológica [EPI]), taxa de excreção urinária de albumina (UAER, expressa em mg/g de creatinina urinária). Detalhes sobre complicações crônicas, conforme relatado pelos códigos da classificação internacional de doenças (CID)-9 nos prontuários eletrônicos, serão usados ​​para definir a presença de micro e macroangiopatia. A microangiopatia será definida como qualquer um dos seguintes: EAU >30 mg/g; eGFR

Compararemos as mudanças nos parâmetros de efetividade glicêmica (HbA1c e glicemia de jejum) e extra-glicêmica (peso corporal e pressão arterial sistólica) entre pacientes em dois grupos.

Diferentes grupos de terapias de GLP-1RA serão comparados:

• De ação prolongada (por ex. dulaglutida e exenatida uma vez por semana) versus ação curta (exenatida, liraglutida e lixisenatida)
• Combinações fixas versus flexíveis de GLP-1RA e insulina basal.
• GLP-1RA com semelhanças com o GLP-1 humano (por exemplo, liraglutida) versus GLP-1RA baseado em exendina (por exemplo exenatida).

Estatisticas. Variáveis ​​contínuas serão expressas como média ± desvio padrão (DP) se distribuídas normalmente ou como mediana (intervalo interquartílico) se não distribuídas normalmente. As variáveis ​​não normais serão transformadas em log antes de serem analisadas com testes paramétricos. Variáveis ​​categóricas serão expressas como porcentagem. A comparação das características basais entre os dois grupos será realizada por meio do teste t de Student bicaudal não pareado para variáveis ​​contínuas e com qui-quadrado para variáveis ​​categóricas. Para avaliar o equilíbrio entre dois grupos, além dos valores de p, calcularemos a diferença média padronizada (SMD). A mudança intragrupo nas variáveis ​​de desfecho de eficácia desde a linha de base até o final do acompanhamento será analisada usando o teste t de Student bicaudal pareado. Em seguida, calcularemos a mudança nas variáveis ​​de endpoint dentro de cada grupo, que serão comparadas usando o teste t de Student bicaudal não pareado.

Para abordar a questão do viés de canalização (diferenças nas características de linha de base entre os dois grupos que conduzem a resultados diferenciais), usaremos duas abordagens diferentes. Na análise primária, realizaremos um propensity score matching (PSM), enquanto o ajuste multivariável (MVA) com regressões lineares será usado como uma segunda abordagem.

As análises estatísticas serão realizadas usando SAS versão 9.4 (TS1M4) ou superior e um valor-p de 2 caudas