Агонисты рецепторов GLP-1 и фактические данные (GLP-1REWIN)

Вступление. Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1RA) являются приоритетными в качестве терапии второй линии для лечения диабета 2 типа (СД2), особенно у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) в анамнезе или при необходимости. во избежание увеличения веса и гипогликемии. Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) показали, что добавление GLP-1RA более эффективно снижает уровень HbA1c, чем добавление базального инсулина (BI) у пациентов с неконтролируемым СД2 при пероральной терапии. GLP-1RA связаны с низким риском гипогликемии и обладают экстрагликемическими эффектами, включая снижение массы тела и артериального давления. Примечательно, что GLP-1RA как класс улучшает сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД2 с установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Эти преимущества оправдывают позиционирование GLP-1RA в качестве первой инъекционной терапии для большинства пациентов с СД2 и альтернативы инсулину.

В отсутствие данных РКИ обсервационные исследования могут предоставить доказательства среднего уровня для информирования клинической практики, если они хорошо спланированы и тщательно проведены. Реальные исследования генерируют гипотезы и не могут заменить РКИ, но они могут служить ориентиром при разработке специальных РКИ. Ретроспективные исследования в реальном мире особенно привлекательны, поскольку они могут быстро собирать данные из больших гетерогенных популяций, которые являются репрезентативными для тех, которые наблюдаются в обычной клинической практике.

Дизайн. Исследование GLP-1REWIN представляет собой ретроспективное, многоцентровое, реальное исследование пациентов с сахарным диабетом 2 типа, инициирующих применение GLP-1RA в рутинной клинической практике амбулаторных клиник по диабету Италии. Исследование будет проводиться в 6 амбулаторных клиниках, специализирующихся на диабете, в регионе Венето, на северо-востоке Италии.

Задача. Общая цель исследования — оценить эффективность GLP-1RA в отношении гликемических и экстрагликемических конечных точек в реальной клинической практике с 2010 по 2018 год. Исследование будет проводиться в диабетических центрах, поскольку в период исследования в Италии только диабетологам разрешалось назначать GLP-1RA.

Методы. Данные будут собираться ретроспективно путем автоматического опроса одной и той же электронной карты во всех центрах. Было разработано специальное программное обеспечение для извлечения всей соответствующей анонимной информации о пациентах в форму клинического исследования без ручного вмешательства. Мы будем собирать данные обо всех пациентах в возрасте 18–80 лет с диагнозом СД2 не менее 1 года (как указано в таблице), которые начали прием одного АР GLP-1, доступного на рынке в период с 1 января 2010 г. по 31 декабря 2018 г. Они включали эксенатид два раза в день и один раз в неделю, лираглутид, ликсисенатид, дулаглутид и комбинации фиксированного соотношения BI/GLP-1RA. Исходная дата визита будет установлена ​​как дата, когда пациенты обратились в амбулаторную клинику и впервые получили новый рецепт на GLP-1RA. Следующие клинические характеристики и лабораторные данные будут собраны из электронной карты за 90 дней до исходного уровня: возраст, пол, продолжительность диабета, рост и масса тела, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии, систолическое и диастолическое артериальное давление (САД). и ДАД), частота сердечных сокращений, уровень глюкозы в плазме натощак (ГПН), HbA1c, общий холестерин, холестерин ЛПВП, триглицериды (холестерин ЛПНП рассчитывали по уравнению Фридвальда), ферменты печени, креатинин сыворотки (рСКФ рассчитывали по хронической болезни почек [ХБП] эпидемиологическое уравнение [EPI]), скорость экскреции альбумина с мочой (UAER, выраженная в мг/г креатинина мочи). Данные о хроническом осложнении, указанные в кодах Международной классификации болезней (МКБ)-9 в электронных картах, будут использоваться для определения наличия микро- и макроангиопатии. Микроангиопатию определяют как любое из следующего: UAER >30 мг/г; рСКФ

Мы сравним изменения гликемических (HbA1c и глюкоза плазмы натощак) и экстрагликемических (масса тела и систолическое артериальное давление) параметров эффективности между пациентами двух групп.

Будут сравниваться различные группы терапии GLP-1RA:

• Длительного действия (т.е. дулаглутид и эксенатид один раз в неделю) по сравнению с короткодействующими (экзенатид, лираглутид и ликсисенатид)
• Фиксированные и гибкие комбинации GLP-1RA и базального инсулина.
• GLP-1RA, имеющий сходство с человеческим GLP-1 (например, лираглутид) по сравнению с GLP-1RA на основе экзендина (например, эксенатид).

Статистика. Непрерывные переменные будут выражены как среднее ± стандартное отклонение (SD), если распределение нормальное, или как медиана (межквартильный размах), если распределение ненормальное. Ненормальные переменные будут логарифмически преобразованы перед анализом с помощью параметрических тестов. Категориальные переменные будут выражены в процентах. Сравнение базовых характеристик между двумя группами будет выполняться с использованием непарного двухстороннего критерия Стьюдента для непрерывных переменных и с помощью хи-квадрата для категориальных переменных. Чтобы оценить баланс между двумя группами, в дополнение к p-значениям мы рассчитаем стандартизированную среднюю разницу (SMD). Внутригрупповое изменение переменных конечной точки эффективности от исходного уровня до конца наблюдения будет проанализировано с использованием парного двустороннего t-критерия Стьюдента. Затем мы рассчитаем изменение переменных конечной точки в каждой группе, которые будут сравниваться с использованием непарного двустороннего критерия Стьюдента.

Чтобы решить проблему смещения каналов (различия в базовых характеристиках между двумя группами, которые определяют разные результаты), мы будем использовать два разных подхода. В первичном анализе мы выполним сопоставление показателей склонности (PSM), тогда как в качестве второго подхода будет использоваться многопараметрическая корректировка (MVA) с линейными регрессиями.

Статистический анализ будет выполняться с использованием SAS версии 9.4 (TS1M4) или более поздней версии и двустороннего p-значения.