Efficacité et innocuité de l'association entièrement orale de narlaprévir/ritonavir et sofosbuvir chez les patients naïfs de traitement atteints d'hépatite C chronique de génotype 1

Critère d'intégration:

• Sont disposés et capables de fournir un consentement éclairé écrit.
• Avoir une infection chronique par le VHC confirmée, documentée par :

test d'anticorps (Ac) anti-VHC positif ou ARN du VHC positif ou test de génotypage du VHC positif au moins 6 mois avant la visite de référence/jour 1

• Avoir le VHC de génotype 1 lors du dépistage tel que déterminé par le Laboratoire central. Tout résultat non définitif doit exclure le sujet de la participation à l'étude.
• Niveau minimum d'ARN-VHC ≥ 10 000 UI au départ ;
• Les patients naïfs de traitement à inscrire dans une cohorte de 8 semaines doivent avoir un taux d'ARN-VHC < 1 000 000 UI/L au départ ;

• Aucun signe de cirrhose ; disponibilité au départ d'au moins un des résultats négatifs des tests suivants :

  1. Biopsie hépatique dans les 2 ans suivant le dépistage montrant l'absence de cirrhose
  2. Fibroscan® avec un résultat ≤ 12,5 kilopascal (kPa) dans les 6 mois suivant la ligne de base/jour 1
  3. Score FibroTest® ≤ 0,48 ET indice du rapport aspartate aminotransférase (AST)-plaquettes (APRI) ≤ 1 réalisé lors du dépistage

En l'absence d'un diagnostic définitif de la présence ou de l'absence de cirrhose selon les critères ci-dessus, une biopsie du foie était nécessaire. Les résultats de la biopsie hépatique prévalent sur les résultats obtenus par Fibroscan® ou FibroTest®

• Avoir un électrocardiogramme (ECG) de dépistage sans anomalies cliniquement significatives (onde P < 0,1 s ; intervalle PQ 0,12-0,2 s ; complexe QRS 0,06-0,1 s ; intervalle QT 0,35-0,49 s ).

• Doit avoir les paramètres de laboratoire suivants lors du dépistage :

  1. alanine aminotransférase (ALT) ≤ 10 x la limite supérieure de la normale (ULN)
  2. ASAT ≤ 10 x LSN
  3. Hémoglobine ≥ 12 g/dL pour les hommes, ≥ 11 g/dL pour les femmes
  4. Plaquettes ≥ 50 000 cellules/mm^3 (pour les patients du groupe de traitement de l'étude de 8 semaines - ≥ 150 000 cellules/mm3)
  5. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x LSN sauf si le sujet a une hémophilie connue ou est stable sous un régime anticoagulant affectant l'INR
  6. Albumine ≥ 3 g/dL ;
  7. Bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN ;
  8. Hémoglobine A1c (HbA1c) ≤10 % ;
  9. Clairance de la créatinine (CLcr) ≥ 60 mL/min, telle que calculée par l'équation de Cockcroft-Gault.
• N'ont pas été traités avec un médicament ou un dispositif expérimental dans les 30 jours suivant la visite de dépistage.

• Une femme est éligible pour participer à l'étude s'il est confirmé qu'elle est :

  1. Pas enceinte ou allaitante ;
  2. En âge de procréer (c'est-à-dire les femmes qui ont subi une hystérectomie, les deux ovaires enlevés ou une insuffisance ovarienne médicalement documentée, ou qui sont des femmes ménopausées de plus de 50 ans avec arrêt [pendant ≥ 12 mois] des menstruations antérieures), ou

  3. En âge de procréer (c'est-à-dire les femmes qui n'ont pas subi d'hystérectomie, ni ablation des deux ovaires, ni insuffisance ovarienne médicalement documentée). Les femmes de ≤ 50 ans présentant une aménorrhée sont considérées comme en âge de procréer. Ces femmes doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection et un test de grossesse urinaire négatif lors de la visite de référence / jour 1 avant l'inscription. Ils doivent également accepter l'un des éléments suivants à partir du dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose des médicaments expérimentaux :

     • Abstinence totale de rapports sexuels. L'abstinence périodique des rapports sexuels (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) n'est pas autorisée.
     • Utilisation cohérente et correcte de l'une des méthodes de contraception suivantes énumérées ci-dessous en plus d'un partenaire masculin qui utilise correctement un préservatif à partir de la date de dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose des médicaments expérimentaux. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas compter sur des contraceptifs contenant des hormones comme forme de contraception pendant l'étude. Les sujets féminins utilisant un contraceptif contenant des hormones avant le dépistage doivent arrêter leur régime contraceptif à partir de la date du dépistage jusqu'à 6 mois après leur dernière dose de médicaments expérimentaux.
     • dispositif intra-utérin (DIU) avec un taux d'échec < 1 % ;
     • méthode barrière féminine : cape cervicale ou diaphragme avec agent spermicide
     • stérilisation tubaire
     • vasectomie chez un partenaire masculin

• Tous les participants masculins à l'étude doivent accepter d'utiliser systématiquement et correctement un préservatif, tandis que leur partenaire féminine accepte d'utiliser l'une des méthodes de contraception non hormonales répertoriées ci-dessus ou un contraceptif contenant des hormones répertorié ci-dessous, à partir de la date du dépistage jusqu'à 6 mois après leur dernière dose de médicaments expérimentaux :

  • implants de lévonorgestrel
  • progestérone injectable
  • contraceptifs oraux (soit combinés, soit progestérone seule)
  • anneau vaginal contraceptif
  • patch contraceptif transdermique
• Les sujets masculins doivent accepter de s'abstenir de don de sperme pendant au moins 6 mois après la dernière dose de médicaments expérimentaux.
• Sont généralement en bonne santé, tel que déterminé par l'enquêteur.
• Sont capables de se conformer aux instructions de dosage pour l'administration du médicament à l'étude et sont capables de compléter le calendrier d'évaluations de l'étude.

Critère d'exclusion:

• A déjà été exposé à l'interféron (IFN), à la ribavirine (RBV) ou à d'autres antiviraux à action directe (DAA) approuvés ou expérimentaux ciblant le VHC.
• Avait déjà été exposé à l'amiodarone dans les 24 mois précédant le dépistage
• Êtes une femme enceinte ou allaitante ou un homme avec une partenaire féminine enceinte.
• Maladie hépatique chronique d'étiologie non liée au VHC (par exemple, hémochromatose, maladie de Wilson, déficit en α1-antitrypsine, cholangite).
• Sont infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Avoir des antécédents de malignité diagnostiquée ou traitée dans les 5 ans ; les sujets sous évaluation pour malignité ne sont pas éligibles.
• Avoir une utilisation chronique d'agents immunosuppresseurs administrés par voie systémique (par exemple, équivalent prednisone > 10 mg/jour).
• Avoir un abus de drogue ou d'alcool cliniquement pertinent dans les 12 mois suivant le dépistage. Un dépistage de drogue positif doit exclure les sujets à moins qu'il ne puisse être expliqué par un médicament prescrit ; le diagnostic et la prescription doivent être approuvés par l'investigateur.
• Avoir une consommation excessive d'alcool, définie comme plus de 3 verres par jour et plus de 7 verres par semaine pour les femmes, et > de 4 verres par jour et plus de 14 verres par semaine pour les hommes.
• Avoir des antécédents de transplantation d'organe solide.
• Avoir des antécédents de maladie cliniquement significative ou de tout autre trouble médical majeur pouvant interférer avec le traitement, l'évaluation ou le respect du protocole par les enquêteurs.
• Avoir des antécédents de trouble gastro-intestinal (ou d'affection postopératoire) pouvant interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
• Avoir des antécédents de difficulté avec la collecte de sang et / ou un mauvais accès veineux aux fins de phlébotomie.
• Utilisation de tout médicament concomitant interdit tel que décrit dans le protocole (annexe 1 - liste des médicaments avec interactions médicamenteuses attendues en raison de l'utilisation concomitante de ritonavir)
• Avoir une hypersensibilité connue au médicament expérimental de l'étude, aux métabolites ou aux excipients de formulation.