Effekt og sikkerhed af all-oral kombination af Narlaprevir/Ritonavir og Sofosbuvir hos behandlingsnaive patienter med kronisk hepatitis C genotype 1

Inklusionskriterier:

• Er villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke.
• Har bekræftet kronisk HCV-infektion som dokumenteret af:

positiv anti-HCV antistof (Ab) test eller positiv HCV RNA eller positiv HCV genotyping test mindst 6 måneder før baseline/dag 1 besøg

• Har HCV genotype 1 ved screening som bestemt af Central Laboratory. Ethvert ikke-definitivt resultat skal udelukke forsøgspersonen fra studiedeltagelse.
• Minimum HCV-RNA niveau på ≥ 10.000 IE ved baseline;
• Behandlingsnaive patienter, der skal optages i 8 ugers kohorte, skal have HCV-RNA-niveau <1.000.000 IE/L ved baseline;

• Ingen tegn på skrumpelever; tilgængelighed ved baseline af mindst et af følgende test negative resultater:

  1. Leverbiopsi inden for 2 år efter screening, der viser fravær af skrumpelever
  2. Fibroscan® med et resultat på ≤ 12,5 kilopascal (kPa) inden for 6 måneder efter baseline/Dag1
  3. FibroTest®-score på ≤ 0,48 OG Aspartataminotransferase (AST)-til-blodplade-ratioindeks (APRI) på ≤ 1 udført under screening

I mangel af en endelig diagnose af tilstedeværelse eller fravær af skrumpelever ved ovenstående kriterier, var en leverbiopsi påkrævet. Resultater af leverbiopsier erstatter resultaterne opnået med Fibroscan® eller FibroTest®

• Få et screening-elektrokardiogram (EKG) uden klinisk signifikante abnormiteter (P-bølge < 0,1 s; PQ-interval 0,12-0,2 s; QRS-kompleks 0,06-0,1 s; QT-interval 0,35-0,49 s ).

• Skal have følgende laboratorieparametre ved screening:

  1. alanin aminotransferase (ALT) ≤ 10 x den øvre grænse for normal (ULN)
  2. AST ≤ 10 x ULN
  3. Hæmoglobin ≥ 12 g/dL for mænd, ≥ 11 g/dL for kvindelige forsøgspersoner
  4. Blodplader ≥ 50.000 celler/mm^3 (til patienter i 8-ugers undersøgelsesbehandlingsgruppe - ≥ 150.000 celler/mm3)
  5. International normalized ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen har kendt hæmofili eller er stabil på et antikoagulant regime, der påvirker INR
  6. Albumin ≥ 3 g/dL;
  7. Direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN;
  8. Hæmoglobin A1c (HbA1c) ≤10%;
  9. Kreatininclearance (CLcr) ≥ 60 ml/min, som beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen.
• Er ikke blevet behandlet med noget forsøgslægemiddel eller udstyr inden for 30 dage efter screeningsbesøget.

• En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage i undersøgelsen, hvis det bekræftes, at hun er:

  1. Ikke gravid eller ammende;
  2. Kvinder, der har fået en hysterektomi, fjernet begge æggestokke eller medicinsk dokumenteret ovariesvigt, eller er postmenopausale kvinder >50 år med ophør [i ≥ 12 måneder] med tidligere opstået menstruation), eller

  3. Af den fødedygtige potentiale (dvs. kvinder, der ikke havde fået foretaget en hysterektomi, begge æggestokke fjernet eller medicinsk dokumenteret ovariesvigt). Kvinder ≤ 50 år med amenoré anses for at være i den fødedygtige alder. Disse kvinder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest på baseline/dag 1 besøg før tilmelding. De skal også acceptere et af følgende fra screeningen til 6 måneder efter sidste dosis af forsøgsmedicinen:

     • Fuldstændig afholdenhed fra samleje. Periodisk afholdenhed fra samleje (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) er ikke tilladt.
     • Konsekvent og korrekt brug af 1 af følgende præventionsmetoder anført nedenfor ud over en mandlig partner, der korrekt bruger kondom fra screeningsdatoen til 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgsmedicinen. Kvinder i den fødedygtige alder må ikke stole på hormonholdige præventionsmidler som en form for prævention under undersøgelsen. Kvindelige forsøgspersoner, der bruger et hormonholdigt præventionsmiddel før screening, skal stoppe deres præventionsregime fra screeningsdatoen indtil 6 måneder efter deres sidste dosis af forsøgslægemidler.
     • intrauterin enhed (IUD) med en fejlrate på < 1 %;
     • kvindebarrieremetode: cervikal hætte eller mellemgulv med sæddræbende middel
     • tubal sterilisering
     • vasektomi hos mandlig partner

• Alle mandlige forsøgsdeltagere skal acceptere konsekvent og korrekt brug af kondom, mens deres kvindelige partner accepterer at bruge enten 1 af de ikke-hormonelle præventionsmetoder, der er anført ovenfor eller et hormonholdigt præventionsmiddel, der er anført nedenfor, fra screeningsdatoen indtil 6 måneder efter. deres sidste dosis af forsøgsmedicin:

  • implantater af levonorgestrel
  • injicerbar progesteron
  • orale præventionsmidler (enten kombineret eller kun progesteron)
  • svangerskabsforebyggende vaginal ring
  • transdermalt præventionsplaster
• Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at afstå fra sæddonation i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidler.
• Er ved generelt godt helbred som bestemt af efterforskeren.
• Er i stand til at overholde doseringsinstruktionerne for administration af studielægemidler og er i stand til at fuldføre undersøgelsesplanen for vurderinger.

Ekskluderingskriterier:

• Har tidligere været udsat for interferon (IFN), ribavirin (RBV) eller andre godkendte eller eksperimentelle direktevirkende antivirale midler (DAA) rettet mod HCV.
• Havde tidligere eksponering for amiodaron inden for 24 måneder før screeningen
• Er gravid eller ammende kvinde eller mand med gravid kvindelig partner.
• Kronisk leversygdom af en ikke-HCV-ætiologi (f.eks. hæmokromatose, Wilsons sygdom, α1-antitrypsin-mangel, cholangitis).
• Er inficeret med hepatitis B-virus (HBV) eller humant immundefektvirus (HIV).
• Har en anamnese med malignitet diagnosticeret eller behandlet inden for 5 år; forsøgspersoner under evaluering for malignitet er ikke kvalificerede.
• Har kronisk brug af systemisk administrerede immunsuppressive midler (f.eks. prednisonækvivalent > 10 mg/dag).
• Har et klinisk relevant stof- eller alkoholmisbrug inden for 12 måneder efter screening. En positiv lægemiddelscreening skal udelukke forsøgspersoner, medmindre det kan forklares med en ordineret medicin; diagnosen og ordinationen skal godkendes af investigator.
• Indtag overdrevent alkoholforbrug, defineret som mere end 3 drinks på en enkelt dag og mere end 7 drinks om ugen for kvinder, og > end 4 drinks på hver enkelt dag og mere end 14 drinks om ugen for mænd.
• Har en historie med solid organtransplantation.
• Har en historie med klinisk signifikant sygdom eller enhver anden større medicinsk lidelse, der kan forstyrre forsøgspersonens behandling, vurdering eller overholdelse af protokollen ifølge efterforskernes udtalelse.
• Har tidligere haft en gastrointestinal lidelse (eller postoperativ tilstand), der kan forstyrre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet.
• Har tidligere haft problemer med blodopsamling og/eller dårlig venøs adgang med henblik på flebotomi.
• Brug af enhver forbudt samtidig medicin som beskrevet i protokollen (bilag 1 - liste over lægemidler med forventede lægemiddelinteraktioner på grund af samtidig brug af ritonavir)
• Har kendt overfølsomhed over for forsøgslægemidlet, metabolitterne eller formuleringens hjælpestoffer.