Wirksamkeit und Sicherheit einer rein oralen Kombination von Narlaprevir/Ritonavir und Sofosbuvir bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1

Einschlusskriterien:

• Sind bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Eine bestätigte chronische HCV-Infektion haben, wie dokumentiert durch:

positiver Anti-HCV-Antikörpertest (Ab) oder positiver HCV-RNA- oder positiver HCV-Genotypisierungstest mindestens 6 Monate vor dem Baseline-/Tag-1-Besuch

• Haben Sie HCV-Genotyp 1 beim Screening, wie vom Zentrallabor bestimmt. Alle nicht eindeutigen Ergebnisse müssen den Probanden von der Studienteilnahme ausschließen.
• Minimaler HCV-RNA-Spiegel von ≥ 10.000 IE zu Studienbeginn;
• Behandlungsnaive Patienten, die in eine 8-wöchige Kohorte aufgenommen werden sollen, müssen zu Studienbeginn einen HCV-RNA-Spiegel von < 1.000.000 IE/l aufweisen;

• Kein Hinweis auf Zirrhose; Verfügbarkeit bei Baseline von mindestens einem der folgenden negativen Testergebnisse:

  1. Leberbiopsie innerhalb von 2 Jahren nach dem Screening zeigt das Fehlen einer Zirrhose
  2. Fibroscan® mit einem Ergebnis von ≤ 12,5 Kilopascal (kPa) innerhalb von 6 Monaten nach Studienbeginn/Tag1
  3. FibroTest®-Score von ≤ 0,48 UND Aspartat-Aminotransferase (AST)-zu-Thrombozyten-Verhältnis-Index (APRI) von ≤ 1, durchgeführt während des Screenings

In Ermangelung einer definitiven Diagnose des Vorhandenseins oder Fehlens einer Zirrhose anhand der oben genannten Kriterien war eine Leberbiopsie erforderlich. Die Ergebnisse der Leberbiopsie ersetzen die mit Fibroscan® oder FibroTest® erzielten Ergebnisse

• Haben Sie ein Screening-Elektrokardiogramm (EKG) ohne klinisch signifikante Anomalien (P-Welle < 0,1 s; PQ-Intervall 0,12-0,2 s; QRS-Komplex 0,06-0,1 s; QT-Intervall 0,35-0,49 s ).

• Muss beim Screening folgende Laborparameter aufweisen:

  1. Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 10 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  2. AST ≤ 10 x ULN
  3. Hämoglobin ≥ 12 g/dl für männliche, ≥ 11 g/dl für weibliche Probanden
  4. Blutplättchen ≥ 50.000 Zellen/mm^3 (für Patienten in der 8-wöchigen Studienbehandlungsgruppe – ≥ 150.000 Zellen/mm3)
  5. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient hat eine bekannte Hämophilie oder ist bei einer Antikoagulanzienbehandlung, die den INR beeinflusst, stabil
  6. Albumin ≥ 3 g/dl;
  7. Direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN;
  8. Hämoglobin A1c (HbA1c) ≤10 %;
  9. Kreatinin-Clearance (CLcr) ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung.
• Sie wurden innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening-Besuch nicht mit einem Prüfpräparat oder -gerät behandelt.

• Eine weibliche Probandin ist zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn bestätigt wird, dass sie:

  1. Nicht schwanger oder stillend;
  2. Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. Frauen, die eine Hysterektomie hatten, beide Eierstöcke entfernt wurden oder ein medizinisch dokumentiertes Ovarialversagen hatten oder postmenopausale Frauen > 50 Jahre alt sind und [für ≥ 12 Monate] keine zuvor aufgetretene Menstruation haben) oder

  3. Im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen, die keine Hysterektomie hatten, beide Eierstöcke entfernt wurden oder keine medizinisch dokumentierte Ovarialinsuffizienz hatten). Frauen ≤ 50 Jahre mit Amenorrhö gelten als gebärfähig. Diese Frauen müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und einen negativen Urin-Schwangerschaftstest zu Studienbeginn/Tag 1 vor der Aufnahme haben. Sie müssen auch einem der folgenden Punkte vom Screening bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Prüfpräparate zustimmen:

     • Völliger Verzicht auf Geschlechtsverkehr. Periodischer Verzicht auf Geschlechtsverkehr (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) ist nicht erlaubt.
     • Konsequente und korrekte Anwendung von 1 der folgenden unten aufgeführten Verhütungsmethoden zusätzlich zu einem männlichen Partner, der ein Kondom vom Datum des Screenings bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Prüfpräparate korrekt verwendet. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen sich während der Studie nicht auf hormonhaltige Verhütungsmittel als Form der Empfängnisverhütung verlassen. Weibliche Probanden, die vor dem Screening ein hormonhaltiges Kontrazeptivum anwenden, müssen ihre kontrazeptive Anwendung ab dem Datum des Screenings bis 6 Monate nach ihrer letzten Dosis der Prüfpräparate einstellen.
     • Intrauterinpessar (IUP) mit einer Ausfallrate von < 1 %;
     • weibliche Barrieremethode: Portiokappe oder Diaphragma mit Spermizid
     • Tubensterilisation
     • Vasektomie beim männlichen Partner

• Alle männlichen Studienteilnehmer müssen zustimmen, ab dem Datum des Screenings bis 6 Monate danach konsequent und korrekt ein Kondom zu verwenden, während ihre Partnerin zustimmt, entweder eine der oben aufgeführten nicht-hormonellen Methoden der Empfängnisverhütung oder ein unten aufgeführtes hormonhaltiges Verhütungsmittel zu verwenden ihre letzte Dosis von Prüfpräparaten:

  • Implantate von Levonorgestrel
  • injizierbares Progesteron
  • orale Kontrazeptiva (entweder kombiniert oder nur Progesteron)
  • Vaginalring zur Empfängnisverhütung
  • transdermales Verhütungspflaster
• Männliche Probanden müssen zustimmen, für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Prüfpräparate auf eine Samenspende zu verzichten.
• Sind bei allgemein guter Gesundheit, wie vom Prüfarzt festgestellt.
• Sind in der Lage, die Dosierungsanweisungen für die Verabreichung des Studienmedikaments einzuhalten und sind in der Lage, den Studienplan der Bewertungen abzuschließen.

Ausschlusskriterien:

• Hatte eine vorherige Exposition gegenüber Interferon (IFN), Ribavirin (RBV) oder anderen zugelassenen oder experimentellen direkt wirkenden antiviralen Mitteln (DAA), die auf das HCV abzielen.
• Hatte eine vorherige Exposition gegenüber Amiodaron innerhalb von 24 Monaten vor dem Screening
• Schwangere oder stillende Frauen oder Männer mit schwangerer Partnerin sind.
• Chronische Lebererkrankung einer Nicht-HCV-Ätiologie (z. B. Hämochromatose, Morbus Wilson, α1-Antitrypsin-Mangel, Cholangitis).
• mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem humanen Immunschwächevirus (HIV) infiziert sind.
• Innerhalb von 5 Jahren bösartige Erkrankungen in der Vorgeschichte diagnostiziert oder behandelt haben; Themen, die auf Malignität untersucht werden, sind nicht förderfähig.
• Chronische Einnahme von systemisch verabreichten Immunsuppressiva (z. B. Prednison-Äquivalent > 10 mg/Tag).
• Klinisch relevanter Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening. Ein positiver Drogentest muss Probanden ausschließen, es sei denn, es kann durch ein verschriebenes Medikament erklärt werden; Diagnose und Verschreibung müssen vom Prüfarzt genehmigt werden.
• Haben Sie übermäßigen Alkoholkonsum, definiert als mehr als 3 alkoholische Getränke an einem einzelnen Tag und mehr als 7 alkoholische Getränke pro Woche für Frauen und > als 4 alkoholische Getränke an einem einzelnen Tag und mehr als 14 alkoholische Getränke pro Woche für Männer.
• Vorgeschichte einer soliden Organtransplantation haben.
• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Krankheit oder einer anderen schwerwiegenden medizinischen Störung, die die Behandlung, Bewertung oder Einhaltung des Protokolls nach Meinung der Ermittler beeinträchtigen kann.
• Vorgeschichte einer gastrointestinalen Störung (oder eines postoperativen Zustands), die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen kann.
• Vorgeschichte von Schwierigkeiten bei der Blutentnahme und/oder schlechtem venösem Zugang zum Zweck der Aderlass.
• Verwendung von verbotenen Begleitmedikationen, wie im Protokoll beschrieben (Anhang 1 – Liste von Arzneimitteln mit erwarteten Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln aufgrund der gleichzeitigen Anwendung von Ritonavir)
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienprüfpräparat, die Metaboliten oder Formulierungshilfsstoffe.