Effekt och säkerhet av all-oral kombination av Narlaprevir/Ritonavir och Sofosbuvir hos behandlingsnaiva patienter med kronisk hepatit C genotyp 1

Inklusionskriterier:

• Är villig och kan ge skriftligt informerat samtycke.
• Har bekräftat kronisk HCV-infektion som dokumenterats av:

positivt anti-HCV-antikroppstest (Ab) eller positivt HCV-RNA eller positivt HCV-genotypningstest minst 6 månader före baslinjen/dag 1-besöket

• Har HCV genotyp 1 vid screening som bestämts av Centrallaboratoriet. Alla icke definitiva resultat måste utesluta försökspersonen från studiedeltagande.
• Minsta HCV-RNA-nivå på ≥ 10 000 IE vid baslinjen;
• Behandlingsnaiva patienter som ska inkluderas i en 8-veckorskohort måste ha HCV-RNA-nivåer <1 000 000 IE/L vid baslinjen;

• Inga tecken på cirros; tillgänglighet vid baslinjen av minst ett av följande negativa testresultat:

  1. Leverbiopsi inom 2 år efter screening som visar frånvaro av cirros
  2. Fibroscan® med ett resultat på ≤ 12,5 kilopascal (kPa) inom 6 månader efter baslinjen/Dag1
  3. FibroTest®-poäng på ≤ 0,48 OCH Aspartataminotransferas (AST)-till-trombocytkvotsindex (APRI) på ≤ 1 utfört under screening

I avsaknad av en definitiv diagnos av förekomst eller frånvaro av cirros enligt ovanstående kriterier krävdes en leverbiopsi. Leverbiopsiresultat ersätter resultaten som erhållits med Fibroscan® eller FibroTest®

• Ta ett screening-elektrokardiogram (EKG) utan kliniskt signifikanta abnormiteter (P-våg < 0,1 s; PQ-intervall 0,12-0,2 s; QRS-komplex 0,06-0,1 s; QT-intervall 0,35-0,49 s ).

• Måste ha följande laboratorieparametrar vid screening:

  1. alaninaminotransferas (ALT) ≤ 10 x den övre normalgränsen (ULN)
  2. AST ≤ 10 x ULN
  3. Hemoglobin ≥ 12 g/dL för män, ≥ 11 g/dL för kvinnliga försökspersoner
  4. Trombocyter ≥ 50 000 celler/mm^3 (för patienter i 8-veckors studiebehandlingsgrupp - ≥ 150 000 celler/mm3)
  5. Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 x ULN om inte patienten har känd blödarsjuka eller är stabil på en antikoagulantia som påverkar INR
  6. Albumin ≥ 3 g/dL;
  7. Direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN;
  8. Hemoglobin A1c (HbA1c) ≤10%;
  9. Kreatininclearance (CLcr) ≥ 60 ml/min, beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation.
• Har inte behandlats med något prövningsläkemedel eller enhet inom 30 dagar efter screeningbesöket.

• En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta i studien om det bekräftas att hon är:

  1. Inte gravid eller ammande;
  2. Med icke-fertil ålder (dvs kvinnor som har genomgått en hysterektomi, båda äggstockarna borttagna, eller medicinskt dokumenterad ovariesvikt, eller är postmenopausala kvinnor >50 år med upphörande [i ≥ 12 månader] av tidigare förekommande menstruationer), eller

  3. Av fertilitet (dvs kvinnor som inte hade genomgått en hysterektomi, båda äggstockarna borttagna eller medicinskt dokumenterad äggstockssvikt). Kvinnor ≤ 50 år med amenorré anses vara i fertil ålder. Dessa kvinnor måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och ett negativt uringraviditetstest vid baslinjen/dag 1-besöket före inskrivningen. De måste också godkänna något av följande från screeningen till 6 månader efter sista dosen av prövningsläkemedlen:

     • Fullständig avhållsamhet från samlag. Periodisk avhållsamhet från samlag (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) är inte tillåten.
     • Konsekvent och korrekt användning av 1 av följande preventivmetoder listade nedan, förutom en manlig partner som korrekt använder kondom från datumet för screening till 6 månader efter den sista dosen av prövningsläkemedlen. Kvinnor i fertil ålder får inte förlita sig på hormonhaltiga preventivmedel som en form av preventivmedel under studien. Kvinnliga försökspersoner som använder ett hormoninnehållande preventivmedel före screening måste avbryta sin användning av preventivmedel från screeningdatumet till 6 månader efter sin sista dos av prövningsläkemedel.
     • intrauterin enhet (IUD) med en felfrekvens på < 1 %;
     • kvinnlig barriärmetod: cervikal mössa eller diafragma med spermiedödande medel
     • tubal sterilisering
     • vasektomi hos manlig partner

• Alla manliga studiedeltagare måste gå med på att konsekvent och korrekt använda kondom, medan deras kvinnliga partner går med på att använda antingen en av de icke-hormonella preventivmetoderna som anges ovan eller ett hormoninnehållande preventivmedel som anges nedan, från datumet för screening till 6 månader efter deras sista dos av prövningsläkemedel:

  • implantat av levonorgestrel
  • injicerbart progesteron
  • orala preventivmedel (antingen kombinerade eller endast progesteron)
  • preventivmedel vaginal ring
  • transdermalt p-plåster
• Manliga försökspersoner måste gå med på att avstå från spermiedonation i minst 6 månader efter den sista dosen av prövningsläkemedel.
• Är vid allmänt god hälsa enligt utredarens bedömning.
• Kan följa doseringsinstruktionerna för administrering av studieläkemedel och kan fullfölja studieschemat för bedömningar.

Exklusions kriterier:

• Hade tidigare exponering för interferon (IFN), ribavirin (RBV) eller andra godkända eller experimentella direktverkande antivirala medel (DAA) riktade mot HCV.
• Hade tidigare exponering för amiodaron inom 24 månader före screeningen
• Är gravid eller ammande kvinna eller man med gravid kvinnlig partner.
• Kronisk leversjukdom av en icke-HCV-etiologi (t.ex. hemokromatos, Wilsons sjukdom, al-antitrypsinbrist, kolangit).
• Är infekterad med hepatit B-virus (HBV) eller humant immunbristvirus (HIV).
• Har en historia av malignitet diagnostiserad eller behandlad inom 5 år; försökspersoner under utvärdering för malignitet är inte berättigade.
• Har kronisk användning av systemiskt administrerade immunsuppressiva medel (t.ex. prednisonekvivalent > 10 mg/dag).
• Har kliniskt relevant drog- eller alkoholmissbruk inom 12 månader efter screening. En positiv läkemedelsscreening måste utesluta försökspersoner om det inte kan förklaras av en ordinerad medicin; diagnosen och ordinationen måste godkännas av utredaren.
• Har överdriven alkoholkonsumtion, definierat som mer än 3 drinkar på en dag och mer än 7 drinkar per vecka för kvinnor, och > än 4 drinkar på en dag och mer än 14 drinkar per vecka för män.
• Har en historia av solid organtransplantation.
• Har en historia av kliniskt signifikant sjukdom eller någon annan allvarlig medicinsk störning som kan störa patientens behandling, bedömning eller efterlevnad av protokollet enligt utredarnas åsikt.
• Har en historia av en gastrointestinal störning (eller postoperativt tillstånd) som kan störa absorptionen av studieläkemedlet.
• Har tidigare haft svårigheter med blodinsamling och/eller dålig venös åtkomst i syfte att flebotomi.
• Användning av eventuella förbjudna samtidiga läkemedel enligt beskrivningen i protokollet (Bilaga 1 - lista över läkemedel med förväntade läkemedelsinteraktioner på grund av samtidig användning av ritonavir)
• Har känd överkänslighet mot studiens prövningsläkemedel, metaboliterna eller formuleringens hjälpämnen.